Netrin-1, ein neuer Akteur bei Leberentzündungen

18.05.2022 - Frankreich

Ursprünglich bekannt für seine Rolle beim Überleben von Tumorzellen, könnte Netrin-1 auch stark an der Entwicklung von Lebererkrankungen hin zu Fibrose oder Krebs beteiligt sein: Dieses Protein wird bei akuten Leberentzündungen überexprimiert und fördert deren Aufrechterhaltung.

Ohne wirksame Behandlung entwickeln sich chronisch-entzündliche Lebererkrankungen manchmal zu Leberzirrhose oder sogar Leberkrebs (Hepatokarzinom), und zwar unabhängig von ihrem Ursprung - infektiös, metabolisch, alkoholbedingt, autoimmun oder genetisch bedingt. Dieses Phänomen ließe sich dadurch erklären, dass sie gemeinsame Krankheitsprozesse teilen. Um mehr darüber zu erfahren, untersuchten Forscher die Rolle von NETRIN-1, einem Molekül, dessen Spiegel in kranken Leberzellen erhöht ist. "Dieses Protein schützt bestimmte Zellen vor dem Tod durch Apoptose, insbesondere Tumorzellen. Seine Wirkung bei chronischen Lebererkrankungen wurde jedoch nicht genau beschrieben", erklärt Romain Parent*, der diese Arbeit betreut hat.

Die Bemühungen des Forschers und seines Teams haben bestätigt, dass Netrin-1 in Leberzellen umso stärker exprimiert wird, je schwerer die Leberentzündung ist. Ihre Ergebnisse zeigen auch, dass der Mechanismus, der hier am Werk ist, nicht auf einer klassischen Steigerung der Synthese der Boten-RNA beruht, aus der das Netrin-1 entsteht, sondern vielmehr auf einer Intensivierung der Übersetzung dieser Boten-RNAs in Proteine. "Auch wenn dieses Ergebnis nicht das Verständnis der beteiligten pathophysiologischen Phänomene bedingt, ist es auf grundlegender Ebene wichtig: Es erinnert daran, dass die Gesamtmenge der Boten-RNA nicht genau die Menge des entsprechenden Proteins widerspiegelt, das in einer Zelle vorhanden ist. Man muss also eine genaue Analyse aller an der Modulation seiner Synthese beteiligten Schritte durchführen, um die Regulation eines pathophysiologischen Phänomens mit größtmöglicher Genauigkeit zu untersuchen."

Einen Akteur der Entzündung deaktivieren, um die anderen besser zu verstehen

In einem zweiten Schritt wollten die Forscher die Bedeutung von Netrin-1 in den mit dem Fortschreiten der Lebererkrankung verbundenen Prozessen bewerten: Sie testeten die Wirkung von NP137, einem monoklonalen Antikörper gegen Netrin-1, der bei der Behandlung bestimmter Krebsarten erprobt wurde. Die ersten Ergebnisse bestätigten, dass die Blockierung von Netrin-1 eine akute Entzündung, die einige Stunden zuvor eingeleitet wurde, reduziert.

Romain Parent möchte diese Arbeit fortsetzen und untersuchen, wie die dauerhafte Blockierung des Proteins den Verlauf einer Leberschädigung verändern kann, diesmal im Zusammenhang mit einer chronischen Entzündung: "Diese führt zumindest indirekt zur Karzinisierung des Lebergewebes. Die meisten Therapien, die auf sie abzielen, sind jedoch nicht ausreichend wirksam, um ihr entgegenzuwirken. Die Entzündung breitet sich nämlich über zahlreiche biologische Wege aus, die je nach Ursprung der Krankheit und möglicherweise auch je nach Dauer ihres Verlaufs unterschiedlich sind. Unsere Arbeit legt nahe, dass es möglich ist, einen der am Werk befindlichen Mechanismen zu entschärfen. Dies könnte auf klinischer Ebene interessant sein, um neue Behandlungsmethoden für diese Krankheiten in Betracht zu ziehen. Auf einer eher grundlegenden Ebene zeigt es, dass man einen bestimmten Entzündungsweg "ausschalten" kann, um seine Verflechtung mit anderen gleichzeitig beteiligten Wegen genauer zu untersuchen." Ein Ansatz, der es ermöglichen könnte, die Feinheiten zu identifizieren, die chronische Lebererkrankungen voneinander unterscheiden, mit der Hoffnung, letztendlich gezieltere Behandlungsmethoden anbieten zu können.

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Originalveröffentlichung

R Barnault, C Verzeroli, et coll.; "Hepatic inflammation elicits production of proinflammatory netrin‑1 through exclusive activation of translation."; Hepatology, 2022.

https://www.bionity.com/de/news/1176116/netrin-1-ein-neuer-akteur-bei-leberentzuendungen.html

Originalveröffentlichung

R Barnault, C Verzeroli, et coll.; "Hepatic inflammation elicits production of proinflammatory netrin‑1 through exclusive activation of translation."; Hepatology, 2022.

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