Entdeckung eines neuen krebsauslösenden Gens und seiner therapeutischen Schwächen
Laut einer von CSIC-Forschern geleiteten Studie wirkt eine Mutation im RRAS2-Gen in mehreren Zellen des Körpers als Krebsaktivator
CSIC-Forscher haben in einer Studie gezeigt, dass eine Mutation des RRAS2-Gens in einem breiten Spektrum von Zellen unseres Körpers Krebs auslöst. Durch die Untersuchung von Tumorzellen, die nach der Expression dieser mutierten Version entstanden sind, hat diese Arbeit, die in Cell Reports veröffentlicht wurde, auch Licht auf die Veränderungen geworfen, die sie in jedem der Zelltypen verursacht, aus denen diese Tumore entstehen. Dies hat zur Entdeckung von Achillesfersen in jedem dieser Tumore geführt, was wiederum zur Identifizierung von Medikamenten führte, die zur Behandlung von Patienten mit Tumoren, die Mutationen in diesem Gen aufweisen, eingesetzt werden könnten.
Tumorzellen, die durch die Expression der mutierten Version von RRAS2 entstehen.
CIC
Durch die intensive Sequenzierung des Tumorgenoms in den letzten Jahren wurden Tausende von genetischen Veränderungen, so genannte Mutationen, festgestellt. Die große wissenschaftliche Herausforderung besteht darin, herauszufinden, welche dieser Mutationen für die Entstehung von Krebs relevant sind, und anschließend die Veränderungen zu entdecken, die sie in den normalen Zellen unseres Organismus verursachen, um sie in bösartige Zellen zu verwandeln. Hinzu kommt, dass die meisten genetischen Veränderungen bei menschlichen Krebserkrankungen mit sehr geringer Häufigkeit auftreten, so dass es äußerst schwierig ist, ihre Relevanz ausschließlich anhand menschlicher Patienten zu ermitteln. "Die Bewältigung dieser Herausforderungen ist nicht nur für das Verständnis der Krebsursache wichtig, sondern auch für die wirksame Umsetzung der personalisierten Medizin, die auf der Entwicklung von Therapien auf der Grundlage des Mutationsmusters beruht, das Tumore bei bestimmten Patienten aufweisen", sagt Xosé Bustelo, Koordinator der Studie und CSIC-Forscher am Krebsforschungszentrum (CIC-CSIC-USAL).
Die von diesen Forschern untersuchte Mutation stellt eine sehr kleine Veränderung dar, da es sich um die Veränderung eines einzigen Buchstabens (Nukleotids) der 82.000 Nukleotide handelt, aus denen das RRAS2-Gen zusammengesetzt ist. Diese kleine Veränderung ist jedoch entscheidend, denn sie bewirkt, dass das von diesem Gen kodierte Molekül sein Verhalten radikal ändert. "Während die normale Version dieses Moleküls wie ein Schalter funktioniert, der je nach Vorhandensein verschiedener extrazellulärer Botschaften ein- oder ausgeschaltet werden kann, ist die mutierte Version dauerhaft im eingeschalteten Zustand verankert, so dass sie chronisch funktionsfähig ist und nie ausgeschaltet werden kann. Dies führt dazu, dass diese mutierten Moleküle ununterbrochen Signale aussenden, was zu einer unkontrollierten Vermehrung von Zellen führt, die Mutationen in diesem Gen aufweisen. Diese kontinuierliche Teilung führt schließlich zur Bildung von Tumoren in verschiedenen Teilen des Körpers", erklärt Bustelo.
Präzise Methodik für präzise Behandlung
Ein großes Hindernis für die Entwicklung der Studie war, dass die geringe Häufigkeit der genetischen Veränderungen die Durchführung von Kausalitätsstudien mit Gruppen von Krebspatienten unmöglich machte. Um die tatsächliche Rolle dieser genetischen Veränderung bei Tumorprozessen zu ermitteln, beschloss die Gruppe von Xosé Bustelo, eine genetisch veränderte Maus zu erzeugen, in der diese Mutation nach dem Willen der Forscher in postnatalen Stadien induziert werden konnte. Mit dieser Strategie sollte möglichst genau nachgeahmt werden, was in den frühesten Stadien menschlicher Tumoren geschieht: das Auftreten einer bestimmten genetischen Veränderung in den gesunden Zellen des erwachsenen Organs eines Individuums und von dort aus zu sehen, wie sich diese Zellen langfristig entwickeln.
"Durch die anschließende Analyse von Tumorzellen aus jedem dieser Tumore konnten wir die Veränderungen identifizieren, die die RRAS2-Mutation im Verhalten der Zellen, aus denen die Tumore entstanden sind, hervorgerufen hat, und so ihre therapeutischen Schwachstellen aufdecken", sagt Bustelo. "Durch diese Forschung konnten wir auch herausfinden, welche Ziele und Medikamente am besten geeignet sind, um Tumore mit Mutationen in diesem Gen zu beseitigen. Insbesondere haben wir festgestellt, dass die überwiegende Mehrheit der durch RRAS2 ausgelösten Tumore als Achillesferse ein Molekül namens mTORC1 haben, für das bereits Medikamente zur Verfügung stehen", ergänzt Laura Clavaín, Forscherin am Krebsforschungszentrum (CIC-CSIC-USAL).
Ein Ziel für das Noonan-Syndrom
Außerhalb des Bereichs Krebs können die Ergebnisse der vorliegenden Studie auch nützlich sein, um die Auswirkungen zu verstehen, die Mutationen im RRAS2-Gen auf embryonaler Ebene hervorrufen und die als Noonan-Syndrom bekannte angeborene Krankheit hervorrufen. Diese Krankheit, die durch Mutationen in bestimmten Genen in den frühen Stadien der Embryonalentwicklung entsteht, ist mit Problemen bei der Entwicklung des Kopfes und des Kreislauf-, Muskel- und Nervensystems verbunden, die letztlich die Lebensqualität und das langfristige Überleben der Betroffenen stark beeinträchtigen. "Unsere Arbeit deutet darauf hin, dass Personen, die von diesem Syndrom betroffen sind, wahrscheinlich eine hohe Tendenz haben, im Erwachsenenalter bestimmte Tumorarten zu entwickeln. Sie hat auch gezeigt, welche Arten von Medikamenten von Interesse sein könnten, um einige der medizinischen Probleme zu beheben, die Personen mit diesem Syndrom aufweisen", sagt Isabel Fernández-Pisonero, Forscherin am Institut für Biologie und Molekulargenetik (IBGM-CSIC-UVA).
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Originalveröffentlichung
Isabel Fernández-Pisonero, Laura Clavaín, Javier Robles-Valero, L. Francisco Lorenzo-Martín, Rubén Caloto, Blanca Nieto, Carmen García-Macías, Clara L. Oeste, Manuel Sánchez- Martín, Antonio Abad, Alejandro Hortal, Dolores Caballero, Marcos González, Mercedes Dosil, Balbino Alarcón, Xosé R. Bustelo; "A hotspot mutation targeting the R-RAS2 GTPase acts as a potent oncogenic driver in a wide spectrum of tumors."; Cell Reports.
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