Bekämpfung der Resistenz gegen Chemotherapie bei dreifach negativem Brustkrebs
Brustkrebs ist die zweithäufigste Krebsart mit der höchsten Sterblichkeitsrate bei Frauen, und jedes Jahr werden in Spanien etwa 30 000 Fälle diagnostiziert. Die aggressivste Form, die etwa 15 % der Fälle ausmacht, wird als dreifach negativ bezeichnet. Er wurde so genannt, weil er keine der therapeutischen Ziele aufweist, die bei anderen Tumoren vorhanden sind, und daher mit einer allgemeinen Chemotherapie behandelt wird, in der Regel mit Taxanen, Anthrazyklinen und Carboplatin. Ein hoher Prozentsatz der Patienten spricht jedoch nicht auf die Behandlung an und entwickelt schließlich Resistenzen und Metastasen, wobei letztere die Haupttodesursache darstellen.
RB Barcelona leitet ein Projekt, das in Zusammenarbeit mit dem Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA in Valencia, der Universität von Kantabrien und dem Institut für Biomedizin und Biotechnologie von Kantabrien (IBBTEC) in Santander durchgeführt wird.
IRB Barcelona
Dr. Ángel R. Nebreda, Leiter des Labors für Signaltransduktion und Zellzyklus am IRB Barcelona, leitet ein koordiniertes Projekt der Spanischen Vereinigung für Krebsbekämpfung mit dem Ziel, Merkmale zu finden, die das Ansprechen der Patienten auf die Chemotherapie vorhersagen können, die Mechanismen zu untersuchen, die der Resistenz zugrunde liegen, und potenzielle Angriffspunkte zu ermitteln, um die Wirksamkeit der derzeitigen Medikamente zu verbessern und kurz gesagt, neue therapeutische Strategien zu definieren.
Das Projekt wird in Zusammenarbeit mit Dr. Juan Miguel Cejalvo (Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA in Valencia), Dr. Ignacio Varela (Universität von Kantabrien) und Dr. Fernando Calvo (Institut für Biomedizin und Biotechnologie von Kantabrien, IBBTEC) durchgeführt. Das Projekt wird fünf Jahre dauern und voraussichtlich die aktive Beteiligung von mehr als 20 Forschern umfassen.
"Triple-negativer Brustkrebs hat die schlechteste Prognose von allen Brusttumorarten. Durch frühere Arbeiten im Labor konnten wir einige Mechanismen identifizieren, die mit der Entwicklung einer Resistenz gegen die allgemeine Chemotherapie zusammenhängen, und darauf werden wir uns in diesem Projekt konzentrieren", sagt Dr. Nebreda.
Das Ziel, die Chemotherapie bei dreifach negativem Brustkrebs zu verbessern, wird durch zwei sich ergänzende Studienlinien angegangen. Zum einen werden transkriptomische Analysen an menschlichen Tumoren durchgeführt, zum anderen werden Faktoren ermittelt, die die Chemotherapie verbessern. Schließlich werden alle Informationen zusammengeführt, um Mechanismen zu identifizieren, die das Ansprechen auf die Chemotherapie regulieren und die als potenzielle Marker genutzt oder moduliert werden können, um die Behandlung der Patienten zu verbessern.
Studienlinie 1: Transkriptomische Analyse menschlicher Tumore
In dieser Projektlinie wird der Schwerpunkt auf Tumorproben von Patientinnen mit dreifach negativem Brustkrebs vor und nach der Behandlung liegen. Ziel ist es, diejenigen, die empfindlich auf die Chemotherapie reagieren (Tumore, die nach der Behandlung deutlich geschrumpft sind), mit denen zu vergleichen, die resistent gegen die Behandlung sind. Zum einen werden Techniken eingesetzt, um die verschiedenen Zellpopulationen in den Tumoren zu identifizieren, und zum anderen werden Organoide (Mini-Tumore) entwickelt, um die Wirkung der Chemotherapie im Labor zu reproduzieren.
"Das Ziel ist es, festzustellen, ob es Unterschiede bei den Tumorzellen, aber auch bei den Stromazellen gibt, die mit den Krebszellen im Tumor koexistieren", erklärt Dr. Nebreda. "Wenn wir die Merkmale von Zellen identifizieren, die nur in behandlungsresistenten Tumoren vorhanden sind, oder das Gegenteil, dann haben wir einen sehr wichtigen Einblick, um die Resistenz zu verstehen", fügt er hinzu.
Studienlinie 2: auf der Suche nach Faktoren der Behandlungsresistenz
Die zweite Linie des Projekts konzentriert sich auf die Suche nach Zellfaktoren, die eine Resistenz gegen die Chemotherapie bewirken. Im Mittelpunkt des Projekts steht die systematische Untersuchung der Rolle von 500 Proteinen, den so genannten Kinasen. Diese Proteine regulieren wichtige zelluläre Prozesse wie Proliferation, Differenzierung, Zelltod und Stoffwechsel, und in vielen Fällen ist es möglich, ihre Wirkungen pharmakologisch zu blockieren, so dass die Ergebnisse potenziell in der Klinik eingesetzt werden können.
Mit Hilfe von Gene-Editing-Techniken werden die einzelnen Kinasen separat blockiert, so dass untersucht werden kann, wie sich jede einzelne auf die Behandlungsresistenz auswirkt. Zu diesem Zweck werden mehrere dreifach negative Brustkrebszelllinien verwendet.
"Wenn wir feststellen, dass die Chemotherapie nach der Blockierung einer bestimmten Kinase in mehreren Modellen wirksamer ist, d. h. mehr Krebszellen abtötet, wäre dies ein erstes vielversprechendes Ergebnis, das wir weiter untersuchen werden", sagt Dr. Begoña Cánovas, wissenschaftliche Mitarbeiterin im selben Labor.
Die Forscher der vier beteiligten Zentren werden die in den beiden Studienlinien erzielten Ergebnisse austauschen, um Korrelationen zwischen den Analysen anhand von Zellmodellen und Tumorproben von Patienten zu ermitteln. "Am Ende der fünf Jahre hoffen wir, besser zu verstehen, wie diese Art von Tumoren auf die Chemotherapie anspricht, und therapeutische Ziele identifiziert zu haben, die zu einer Verbesserung der Behandlung von dreifach negativem Brustkrebs führen", schließen Dr. Cánovas und Dr. Nebreda.
Die Finanzierung dieses Projekts durch die Spanische Vereinigung für Krebsbekämpfung ist Teil einer Kooperationsvereinbarung mit Iberdrola, deren Mittel, die der Vereinigung in den nächsten zwei Jahren zur Verfügung gestellt werden, für dieses Forschungsprojekt verwendet werden.
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