Neuer Ansatz zur Bekämpfung von Krebserkrankungen, die von Enhancern abhängig sind
Ein Chromatindegradierer stoppt die krebsfördernden Transkriptionsfaktoren, was als potenzieller Behandlungsansatz für über 90% der Prostatakrebsfälle dienen könnte
Forscher haben zwar mehrere Gene identifiziert, die Prostatakrebs auslösen, doch eine neue, in Nature veröffentlichte Studie enthüllt den Puppenspieler, der die Fäden zieht.
Im Vordergrund: SWI/SNF ermöglicht die onkogene Transkription. Hintergrund: SWI/SNF ist eine inaktivierte De-Kommissionierung der onkogenen Transkription.
Ella Maru Studio
Die Fäden: Krebs verursachende Gene oder Onkogene, wie Androgenrezeptor, FOXA1, ERG und MYC.
Der Puppenspieler: Ein Chromatinumbaukomplex namens SWI/SNF, der die Art und Weise steuert, in der die DNA angeordnet und verdichtet wird, um in den Zellkern zu passen. Eine wichtige Untereinheit dieses Komplexes liefert Energie zum Entpacken der DNA, um Zugang zu Enhancer-Elementen zu schaffen, die die Expression krebsauslösender Gene ankurbeln.
In der aktuellen Studie wiesen Forscher des Rogel Cancer Center der University of Michigan Health nach, dass der SWI/SNF-Komplex den Zugang zu Enhancern erleichtert, an die sich Onkogene binden und die Genexpression bei Krebs ankurbeln können. Der Abbau einer Untereinheit dieses Komplexes blockiert die Onkogene, als würde man die Fäden des Puppenspielers durchschneiden.
Die Entdeckung eröffnet einen neuen Ansatz für die Behandlung von Prostatakrebs, der durch verschiedene genetische Triebkräfte ausgelöst wird, die zusammengenommen mehr als 90 % aller Prostatakrebsfälle ausmachen.
In menschlichen Zellen ist die DNA fest um Histonproteine gewickelt, die als Chromatin bezeichnet werden. Diese bilden eine physische Barriere für alle DNA-basierten Prozesse. Es haben sich spezialisierte Proteinkomplexe entwickelt, die Energie verbrauchen und den physikalischen Zustand der DNA für ihre funktionelle Aktivierung modulieren. Diese Komplexe arbeiten eng mit DNA-bindenden regulatorischen Faktoren, den so genannten Transkriptionsfaktoren, zusammen, um eine bestimmte zelluläre Identität und Funktion zu vermitteln.
"Dies ist der erste Nachweis bei Krebs, dass die Blockierung des Zugangs zu Chromatin ein Weg zur Behandlung von Krebs sein kann. Durch die Verdichtung des Chromatins um diese Enhancer-Elemente werden die Transkriptionsfaktoren daran gehindert, sich an die Enhancer-Elemente zu binden, die Krebs auslösen", so Studienautor Dr. Arul M. Chinnaiyan, Direktor des Michigan Center for Translational Pathology und S.P. Hicks Professor für Pathologie und Urologie an der Michigan Medicine.
Die Forscher untersuchten mehrere Prostatakrebsmodelle, die verschiedene Onkogene exprimierten. Sie fanden heraus, dass die Blockierung des SWI/SNF-Komplexes das Wachstum der Krebszellen verlangsamte und den Zelltod auslöste, insbesondere bei Tumoren, die durch FOXA1 oder den Androgenrezeptor angetrieben wurden. Bei gutartigen Prostatazellen war keine Wirkung festzustellen.
In der normalen Entwicklung ist der SWI/SNF-Komplex unerlässlich. "Normale Zellen können mit einem Standardniveau der Gentranskription überleben, aber Krebszellen sind besonders süchtig nach diesen Enhancer-Regionen. Sie brauchen Zugang zu diesen Enhancern, um die Expression onkogener Ziele zu steigern", so Chinnaiyan.
Komponenten des SWI/SNF-Komplexes sind bei einer Reihe von Krebsarten mutiert, jedoch selten bei Prostatakrebs. Prostatakrebs, der durch den Androgenrezeptor oder FOXA1 angetrieben wird, reagiert empfindlicher auf einen SWI/SNF-Degrader als Krebsarten, bei denen die Untereinheiten mutiert sind.
"Ohne Mutationen und nur mit beteiligten onkogenen Transkriptionsfaktoren reagierten Prostatakrebszellen äußerst empfindlich auf diesen Degrader, sogar noch empfindlicher als Lungenkrebs, bei dem eine Komponente des Signalwegs mutiert war", sagte Chinnaiyan. "Indem wir diesen SWI/SNF-Komplex ausschalteten, konnten wir eine bevorzugte Wirkung gegen bestimmte Krebsarten und keine Toxizität in normalen Zellen oder normalem Gewebe feststellen. Dies ist ein gutes Vorzeichen für klinische Studien mit Wirkstoffen, die auf diesen Signalweg abzielen.
Es deutet auch auf die Möglichkeit hin, diesen Ansatz bei anderen Krebsarten anzuwenden, die von onkogenen Transkriptionsfaktoren abhängig sind, darunter einige multiple Myelome und andere Blutkrebsarten.
Die Forscher verwendeten einen SWI/SNF-Abbauer, der von dem indischen Unternehmen Aurigene Discovery Technologies entwickelt wird. Diese Verbindungen werden für künftige klinische Versuche entwickelt.
Das Rogel-Team wird die Biologie dieses Komplexes weiter erforschen, zur Entwicklung von Wirkstoffen beitragen, die auf diesen Komplex abzielen, und untersuchen, welche anderen Krebsarten auf diesen Ansatz ansprechen könnten. Für Prostatakrebs erforschen sie im Labor eine Kombinationstherapie aus dem SWI/SNF-Abbauer und einer Antiandrogentherapie. Dieser Ansatz befindet sich noch nicht in der klinischen Erprobung.
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