Der längste Fall von COVID-19 wirft ein Licht auf die Flucht von SARS-CoV-2 vor dem Immunsystem
Forscher von Skoltech und ihre Kollegen haben den längsten bestätigten Fall von Covid-19 bei einem immungeschwächten Patienten untersucht, der 318 Tage lang infiziert war. Die Studie zeigte neue Wege auf, wie das Virus mutieren kann, um der zellulären Immunität zu entgehen.
Symbolbild
Gerd Altmann on Pixabay
Diese Arbeit ist ein gemeinsames Projekt von Skoltech, dem Smorodintsev Research Institute of Influenza, der First Pavlov State Medical University, Parseq Lab Co. Ltd., dem A.A. Charkewitsch-Institut für Probleme der Informationsübertragung der Russischen Akademie der Wissenschaften, dem Bioinformatik-Institut, dem Städtischen Krankenhaus 31 in Sankt Petersburg, Russland, und der Pirogov Russian National Research Medical University.
Seit den ersten Fällen von COVID-19 mutiert das neuartige Coronavirus ständig, während es sich in der Weltbevölkerung ausbreitet. Einige dieser Mutationen führen schließlich zu besorgniserregenden Varianten, die besser übertragbar oder tödlicher sind, wie die berüchtigte Delta-Variante. Wenn das Virus jedoch lange genug in einem Patienten verweilt, kann es auch Mutationen ansammeln, die ihm helfen, der Immunreaktion zu entgehen, wodurch diese immungeschwächten Patienten zu unfreiwilligen Hotspots einer schnellen viralen Evolution werden.
Ein bemerkenswerter Fall dieser Intra-Host-Evolution ist der Fall der Patientin S, einer Frau mit einem diffusen Non-Hodgkin-B-Zell-Lymphom im Spätstadium. Sie wurde erstmals im April 2020 positiv auf COVID-19 getestet und erhielt schließlich fast ein Jahr später, im März 2021, ihren endgültigen negativen Test. Wie Dr. Oksana Stanevich, die Ärztin, die die Patientin weiterverfolgte und klinische Daten sammelte, feststellte, erlitt sie im Verlauf der Krankheit zwei schwere COVID-19-Episoden mit Fieber und Lungenentzündung.
Anhand der umfassenden Daten konnte das Forscherteam, dem auch Skoltech-Professor Georgii Bazykin angehört, die Entwicklung von SARS-CoV-2 im Wirt verfolgen. Die Sequenzierung des gesamten Genoms und die phylogenetische Analyse bestätigten, dass der Patient S tatsächlich während der gesamten Krankheit mit demselben Stamm des Virus infiziert war. Offenbar wurde das Virus von ihr nicht weitergegeben, denn in GISAID, einer globalen Datenbank zur Verfolgung von SARS-CoV-2-Varianten, wurden keine ähnlichen Proben gefunden.
Das Virus der Patientin S hat insgesamt 40 Mutationen angesammelt und sich damit viel schneller verändert als in der Allgemeinbevölkerung. Diese schnelle Entwicklung deutet darauf hin, dass sich das Virus im menschlichen Körper angepasst und Mutationen erworben hat, die es ihm ermöglichen, besser zu überleben und/oder sich schneller zu vermehren. Ein Teil dieser Veränderungen befand sich im Spike-Protein; einige von ihnen stimmten mit denen überein, die zuvor bei Patienten gefunden wurden, die mit Rekonvaleszenzplasma oder monoklonalen Antikörpern behandelt wurden, und wurden mit der Flucht vor neutralisierenden Antikörpern in Verbindung gebracht.
Aufgrund ihres Behandlungsschemas hatte Patientin S jedoch keine B-Lymphozyten im peripheren Blutkreislauf und kaum IgG-Antikörper, so dass ihre humorale Immunität im Wesentlichen "ausgeschaltet" war. Außerdem befanden sich die meisten der schnell erworbenen Veränderungen außerhalb der Oberflächenproteine. "Das war rätselhaft", erklärt Evgeniia Alekseeva, die gemeinsame Erstautorin der Studie. "Warum sollte sich das Virus vor etwas verstecken, das nicht da ist? Und warum sollte es seine Teile tarnen, die Antikörper ohnehin nicht sehen können?"
Auf der Suche nach einer Erklärung wandten sich die Forscher dem anderen wichtigen Mechanismus der Immunität zu: dem von Killer-T-Zellen, den zytotoxischen Waffen der zellvermittelten Immunität, angetriebenen. An diesem System sind keine Antikörper beteiligt, und es blieb im Patienten funktionsfähig. Das Entkommen aus der T-Zell-vermittelten Immunität bei SARS-CoV-2 hat bisher vergleichsweise wenig Beachtung gefunden. Während die humorale Immunität in erster Linie auf Oberflächenproteine wie Spike abzielt, kann theoretisch jedes Peptid, das vom viralen Genom kodiert wird, von T-Zellen erkannt werden; Mutationen, die ein Entkommen aus der T-Zell-Immunität ermöglichen, können also in jedem viralen Gen gefunden werden. Daher stellte das Forschungsteam die Hypothese auf, dass sich das SARS-CoV-2, das den Patienten S infiziert, speziell entwickelt haben könnte, um dem einzigen Abwehrsystem zu entgehen, dem es gegenüberstand.
Um dies zu testen, sagten die Forscher die Auswirkungen der akkumulierten Mutationen auf die Wirksamkeit der Antigenpräsentation durch die bestimmten HLA-Allele (Immunitätsgene, die sich normalerweise von einem Individuum zum nächsten unterscheiden), die vom Genom des Patienten S. kodiert werden, rechnerisch und experimentell voraus. "Was wir sahen, war erstaunlich", sagt Evgeniia Alekseeva. "Die vom Virus akkumulierten Mutationen umgingen spezifisch die Antigenpräsentation durch die HLA-Allele unseres Patienten, wodurch die T-Zell-Antwort ineffizient wurde."
Diese Ergebnisse zeigen, dass die T-Zell-Entweichung eine unterschätzte und potenziell starke Triebkraft von SARS-CoV-2 bei Patienten mit geschwächter Immunität ist. Aber was bedeutet das für die Pandemie im Allgemeinen? "Betrachten wir die besorgniserregenden SARS-CoV-2-Varianten, die sich in letzter Zeit weit verbreitet haben und bekannt geworden sind", sagt Georgii Bazykin. "Ihr Ursprung hat etwas Eigenartiges an sich. Wenn eine solche Variante entsteht, häuft sie oft schnell mehrere Mutationen an, genau wie bei der Entwicklung in immunsupprimierten Personen. Dies hat zu der Vermutung geführt, dass solche Menschen eine Art Fitnessstudio für das Virus darstellen können, in dem es die Eigenschaften erwirbt, die es braucht, um Menschen besser zu infizieren. Während das von uns untersuchte Virus wahrscheinlich nie aus dem Fitnessstudio herauskam, deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass die Ausstattung des Fitnessstudios vielfältiger ist als wir dachten."
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