Weltneuheit in der Manipulation der zirkadianen Uhr

Neue Methode ermöglicht reversible Manipulation der circadianen Periode durch Licht

28.01.2021 - Japan

Das Forschungsteam des Nagoya University Institute of Transformative Bio-Molecules (WPI-ITbM), bestehend aus dem designierten Associate Professor Tsuyoshi Hirota, Postdoctoral Fellow Simon Miller, Professor Kenichiro Itami und Doktorand Tsuyoshi Oshima (Research Fellowship for Young Scientists, JSPS), hat in Zusammenarbeit mit der Gruppe von Professor Ben Feringa und Postdoctoral Fellow Dušan Kolarski von der Universität Groningen in den Niederlanden eine Weltneuheit erreicht: Die vollständig reversible Manipulation der Periode der zirkadianen Uhr mit Hilfe von Licht, indem ein Teil einer Verbindung mit einem lichtaktivierten Schalter ausgetauscht wird.

Morgens aufwachen, nachts schlafen - die meisten unserer biologischen Aktivitäten wiederholen sich innerhalb eines täglichen Zyklus. Der interne Prozess, der diesen Rhythmus steuert, wird als zirkadiane Uhr bezeichnet. Während man weiß, dass die zirkadiane Uhr durch die kombinierte Funktion von Uhrengenen und Uhrenproteinen gesteuert wird, ist der Prozess, durch den es möglich ist, den Rhythmus über den langen Zeitraum eines Tages zu kontrollieren und zu stabilisieren, noch immer ein Rätsel. Um dieser Frage nachzugehen, etablierten die Forscher ein chemisch-biologisches Verfahren zur groß angelegten Analyse der Wirkung von Verbindungen auf den zirkadianen Rhythmus in kultivierten menschlichen Zellen, um die wesentlichen molekularen Mechanismen aufzuklären, die die Tagesperiode bestimmen.

Dieses groß angelegte chemische Screening identifizierte zwei Verbindungen - TH303 und sein Analogon TH129 -, die die Periode der zirkadianen Uhr verlängerten. Das Forscherteam arbeitete dann daran, mittels Röntgenkristallographie aufzuklären, wie diese Verbindungen mit dem Uhrenprotein CRY1 auf molekularer Ebene interagieren. Sie fanden heraus, dass ein Teil dieser Verbindungen, ein so genanntes Benzophenon, eine ähnliche Struktur wie das cis-Isomer von Azobenzol, einem lichtaktivierten Schalter, besaß. Als sie dann die Lichtreaktion von GO1323, einer Variante von TH129, in der Benzophenon durch Azobenzol ersetzt ist, analysierten, stellten sie fest, dass sich seine Struktur unter ultraviolettem Licht in das cis-Isomer und unter weißem Licht wieder in das trans-Isomer verändert. Laut Computersimulationen interagiert das cis-Isomer von GO1323 identisch zu TH129 mit CRY1, während das trans-Isomer keine Wechselwirkung mit ihm hat.

So wurde die zirkadiane Uhrperiode kultivierter menschlicher Zellen, die mit GO1323 behandelt worden waren, im Vergleich zu denen, die im Dunkeln gehalten wurden, verlängert, wenn sie mit ultraviolettem Licht bestrahlt wurden. Darüber hinaus kehrte die zirkadiane Uhrperiode dieser Zellen wieder in den Normalzustand zurück, wenn sie weißem Licht ausgesetzt wurden, was beweist, dass der Prozess reversibel ist. Da ultraviolettes Licht für Zellen schädlich ist, musste das Forscherteam einen Weg finden, den Prozess anzupassen, um einen nicht schädlichen Bereich des Spektrums zur Verlängerung der Periode zu nutzen. Sie synthetisierten GO1423, das Tetraorthofluorazobenzine enthält. Diese Verbindung verwandelt sich unter grünem Licht in ihr cis-Isomer und unter violettem Licht in ihr trans-Isomer, während die anderen wünschenswerten Eigenschaften von GO1323 erhalten bleiben. Wurden die mit GO1423 behandelten Zellen mit grünem Licht bestrahlt, verlängerte sich ihre circadiane Rhythmusperiode im Vergleich zu denen, die im Dunkeln gehalten wurden, und wenn sie violettem Licht ausgesetzt wurden, kehrte sich der Effekt um. Damit ist es den Forschern gelungen, eine reversible Methode zur Steuerung der zirkadianen Uhrperiode mit sichtbarem Licht herzustellen.

Es wird erwartet, dass die Kontrolle der zirkadianen Uhr mit Methoden wie diesen zur Behandlung von verwandten Krankheiten wie Schlafstörungen, metabolischem Syndrom und Krebs beitragen wird, und diese Forschungsleistung stellt einen wichtigen und aufregenden Schritt nach vorn auf diesem Gebiet dar.

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