'Entspannte' T-Zellen entscheidend für die Immunantwort
Forscher modellieren, wie Zellen mit Eindringlingen umgehen und Hochstapler ignorieren
Wie jedes Mal, wenn Sie die Nadel im Heuhaufen finden, bewältigen Ihre T-Zellen eine scheinbar unwahrscheinliche Aufgabe: schnell ein paar Eindringlinge unter den vielen Schwindlern in Ihrem Körper zu finden, um seine Immunantwort auszulösen.
Das einfache Modell der T-Zell-Aktivierung der Immunantwort von Wissenschaftlern der Rice University zeigt die T-Zell-Bindung über einen Rezeptor (TCR) an eine Antigen-präsentierende Zelle (APC). Wenn ein Eindringling als solcher identifiziert wird, wird die Antwort aktiviert, aber nur, wenn die "Entspannungs"-Zeit der Bindung lang genug ist.
Hamid Teimouri/Rice University
T-Zellen müssen schnell reagieren und dies nahezu perfekt tun, um Menschen vor Krankheiten zu schützen. Aber zuerst brauchen sie ein wenig Zeit für sich.
Forscher der Rice University vermuten, dass dies damit zu tun hat, wie T-Zellen bei der Bindung an Liganden - kurze, funktionelle Moleküle -, die entweder an die Eindringlinge gebunden sind oder ihnen einfach nur ähneln, "entspannen".
Die "look-alikes" sind den Antigen-Liganden, die an angreifende Krankheitserreger gebunden sind, zahlenmäßig weit überlegen. Die Theorie des Rice-Chemikers Anatoly Kolomeisky und des Forschungswissenschaftlers und Rice-Absolventen Hamid Teimouri schlägt vor, dass die Relaxationszeit der T-Zelle - wie lange es dauert, die Bindung entweder an den Eindringling oder an den Betrüger zu stabilisieren - der Schlüssel ist. Sie schlugen vor, dass dies hilft, den Rest der Kaskadensequenz zu erklären, durch die Eindringlinge das Immunsystem zum Handeln veranlassen.
Die unangemessene Aktivierung einer T-Zelle gegenüber ihren eigenen Molekülen führt zu schweren allergischen und Autoimmunreaktionen.
T-Zellen funktionieren am besten innerhalb der Parameter, die ein "goldenes Dreieck" aus Empfindlichkeit, Spezifität und Geschwindigkeit steuern. Die Notwendigkeit von Geschwindigkeit scheint offensichtlich: Lassen Sie die Eindringlinge nicht infizieren. Und es ist wichtig, weil T-Zellen so wenig Zeit in der Nähe der Antigen-präsentierenden Zellen verbringen, so dass sie schnell handeln müssen, um sie zu erkennen. Die Spezifität ist am schwierigsten, da Selbstliganden-Hochstapler die Zahl der Eindringlinge um den Faktor 100.000 übertreffen können.
"Es ist erstaunlich, wie T-Zellen in der Lage sind, so schnell und so selektiv zu reagieren. Dies ist eines der wichtigsten Geheimnisse lebender Organismen", sagte Kolomeisky, Professor und Vorsitzender von Rice's Department of Chemistry und Professor für chemische und biomolekulare Technik.
Ihr Ansatz war der Aufbau eines stochastischen (zufälligen) Modells, das analysierte, wie T-Zell-Rezeptoren Schritt für Schritt an die Peptid-Haupthistokompatibilitätskomplexe (pMHC) auf der Oberfläche von Antigen-präsentierenden Zellen binden. Bei einer ausreichend hohen Konzentration lösen die gebundenen Komplexe die Immunkaskade aus.
Das mathematische Modell, das auf experimentelle Ergebnisse abgestimmt ist, die auf eine T-Zell-Aktivierung hindeuten, hängt vom kinetischen Korrekturlesen ab, einer Form der biochemischen Fehlerkorrektur. Das Korrekturlesen verlangsamt die Relaxation für falsche Moleküle, wodurch der Organismus die richtige Immunantwort starten kann.
Die Theorie hilft zwar, die "absolute Unterscheidung" der T-Zellen zu erklären, aber sie erklärt nicht die nachgeschalteten biochemischen Prozesse. Die Forscher sagten jedoch, dass auch das Timing alles damit zu tun haben könnte.
In einem "sehr spekulativen" Vorschlag stellten die Forscher fest, dass es keine Immunantwort gibt, wenn die Bindungsgeschwindigkeit der Betrüger mit der der Eindringlinge übereinstimmt und beide biomolekularen Kaskaden auslöst. Wenn die entspanntere Bindung pathogener Liganden hinterherhinkt, scheint es wahrscheinlicher, dass sie eine Schwelle erreicht, die das Immunsystem auslöst. Kolomeisky sagte, das Konzept könne durch Experimente validiert werden.
Er und Teimouri schrieben, dass viele andere Aspekte der T-Zell-Auslösung erforscht werden müssen, darunter die Rolle der Zellmembranen, wo sich die Rezeptoren befinden, die Zell-Zell-Kommunikation und die Zelltopographie während der Interaktionen. Aber ein einfaches quantitatives Modell ist ein guter Anfang.
"Unsere Theorie kann erweitert werden, um einige wichtige Merkmale des T-Zell-Aktivierungsprozesses zu erforschen", sagte Kolomeisky.
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