Ein kleines Molekül regeneriert neuronale Verbindungen in Alzheimer-Fliegenmodellen

Forscherteam hat einen neuen Weg gefunden, die Anzahl der Synapsen zu erhöhen

01.07.2019 - Spanien

Ein Team unter der Leitung von Forschern des Spanischen Nationalen Forschungsrates (CSIC) hat ein kleines Molekül entdeckt, das in der Lage ist, die Interaktion zwischen zwei Proteinen zu fördern, die die Anzahl und Funktion von Synapsen regulieren. Diese neuronalen Verbindungen funktionieren nicht richtig und nehmen bei Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit ab.

Die Wissenschaftler, die ihre Ergebnisse in Nature Communications veröffentlichen, haben eine neuartige Methodik angewandt, die auf einer reversiblen dynamischen Chemie basiert, die von Proteinen gesteuert wird. Studien an Modellen der Drosophila fly mit Alzheimer bestätigen die Regeneration von Synapsen, den Verbindungen zwischen Neuronen, die die Kommunikation im Gehirn ermöglichen.

Das gefundene kleine Molekül fördert die Interaktion zwischen zwei Proteinen: dem neuronalen Kalziumsensor (NCS-1) und dem Guaninaustauschfaktor (Ric8a). Beide regulieren die Anzahl und Funktion von Synapsen und machen diese Forschung zu einem ersten Schritt in Richtung einer möglichen Behandlung von Krankheiten wie Alzheimer, Huntington oder Parkinson, die durch eine Abnahme der Anzahl und Wirksamkeit von Synapsen vor dem neuronalen Tod gekennzeichnet sind.

A la carte Chemie

"Was wir vorschlagen, ist ein neuer, effektiver und neuartiger Weg, der im Bereich der Arzneimittelentwicklung anwendbar ist und darin besteht, das Protein in die chemische Reaktion einzubringen. Im Grunde geht es darum, chemische Systeme zu erzeugen, die unter thermodynamischer Kontrolle mit einer reversiblen Chemie arbeiten, d.h. mit der Fähigkeit zur Selbstkorrektur bei äußeren Reizen", erklärt Ruth Pérez, CSIC-Forscherin am Centro de Investigaciones Biológicas, die die Arbeit geleitet hat.

Forscher haben zahlreiche Fragmente verschiedener Moleküle gleichzeitig in situ gefunden und getestet, wobei Proteine als Vorlage dienten. "Dadurch können sich die Verbindungen bilden, die diesen Proteinen am nächsten stehen. Die Anpassungsfähigkeit, die diese chemischen Systeme charakterisiert, funktioniert wie in Darwins Evolutionstheorie, da nur die stärksten Moleküle überleben. Mit anderen Worten, wir entwickeln chemische Verbindungen als maßgeschneiderte Lösungen für die ausgewählten Proteine", betont der CSIC-Forscher.

In diesem speziellen Fall kommen die Wissenschaftler zu dem Schluss, dass die Stabilisierung der Interaktion zwischen NCS-1 und Ric8a die Anzahl der Synapsen auf ein normales Niveau erhöht. "Im Moment konzentriert sich die Arbeit ausschließlich auf die Drosophila-Fliege, aber das Molekül, das wir gefunden haben, ist ein interessanter Prototyp und natürlich ein potenzieller Medikamentenkandidat für die Behandlung dieser Krankheiten", schließt Pérez.

Diese Arbeit wurde dank der multidisziplinären Zusammenarbeit mehrerer nationaler Forschungsgruppen durchgeführt. Teams des Centro de Investigaciones Biológicas und der Complutense University of Madrid haben den Mechanismus der Echtzeit-Reaktion und Protein-Interaktionen untersucht; eine Gruppe des Rocasolano Institute of Physical Chemistry des CSIC hat die Proteinerkennung mit biophysikalischen Techniken und Kristallographie untersucht; und Tests an Tiermodellen wurden bei der IRyCIS Foundation durchgeführt.

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Originalveröffentlichung

Andrea Canal-Martín, Javier Sastre, María José Sanchez-Barrena, Angeles Canales, Sara Baldominos, Naiara Pascual, Loreto Martínez-González, et al.; "Insights into Real-Time Chemical Processes in a Calcium Sensor Protein-Directed Dynamic Library."; Nature Communications.

https://www.bionity.com/de/news/1161715/ein-kleines-molekuel-regeneriert-neuronale-verbindungen-in-alzheimer-fliegenmodellen.html