Infektiöses Protein zeigt sich von seiner guten Seite

Stress-Sensoren erhöhen Überleben von Hefe-Zellen

11.01.2018 - Deutschland

Prionen sind sich selbst vermehrende Proteinaggregate, die zwischen Zellen übertragen werden können. Pathologische Prionen gelten als Auslöser für BSE in Rindern und die menschliche Creutzfeldt-Jakob-Krankheit. Auch neurodegenerative Erkrankungen wie ALS werden mit der Ansammlung von prionenartigen Proteinen in Verbindung gebracht. Die Region innerhalb dieser Proteine, die für die Aggregatbildung verantwortlich ist, wird als Prionendomäne bezeichnet. Trotz der großen Rolle, die diese in menschlichen Krankheiten spielt, blieb die physiologische Funktion dieser Prionendomäne bisher weitgehend unbekannt.

Nun haben Forscher des Max-Planck-Instituts für molekulare Zellbiologie und Genetik (MPI-CBG), des Biotechnologischen Zentrums der TU Dresden (BIOTEC) und der Washington University in St. Louis, USA, zum ersten Mal eine nützliche und biologisch relevante Funktion einer Prionendomäne identifiziert. Als proteinspezifischer Sensor für Stress erlaubt die Prionendomäne den Zellen, sich an wechselnde Umweltbedingungen anzupassen, um so besser zu überleben. Die Entschlüsselung dieser hilfreichen physiologischen Eigenschaft ist ein bedeutender Schritt, um die Verständniskluft zwischen den biologischen Aufgaben der Prionendomänen und ihren Veränderungen in pathologischen Krankheitszuständen zu schließen.

Ansammlungen von prionenartigen Proteinen können andere Proteine in ihrer Umgebung anstecken, was vergleichbar ist mit der Ausbreitung von viralen Infektionen. Das wirft die Frage auf, warum diese Proteine während der Evolution beibehalten werden: Sind diese Sequenzen vielleicht für irgendetwas gut? Das Team um Forschungsgruppenleiter Prof. Simon Alberti vom MPI-CBG konzentrierte sich in ihrer Studie auf das Prionenprotein Sup35 in Hefe, das eine lange Geschichte als Modell für die Prionenforschung hat. Sie stellten fest, dass die Prionendomäne von Sup35 schützende Tropfen und Gele für Proteine bildet und wie ein Stress-Sensor in Zellen wirkt, die schwierigen Bedingungen ausgesetzt sind.

Wenn Hefezellen gestresst werden, zum Beispiel durch den Entzug von Nahrung, sinkt ihr Energieniveau. Dies führt zu einer Abnahme des zellulären pH-Wertes – die Zellen werden sprichwörtlich sauer. Die Folgen: die Zellteilung wird eingestellt, der Stoffwechsel wird heruntergefahren und die Zellen verharren im Bereitschaftsmodus. Ist der Stress vorbei, müssen die Zellen rasch ihren Stoffwechsel wieder ankurbeln, um Wachstum und Zellteilung erneut zu starten. Prof. Simon Alberti und seine Kollegen fanden nun, dass die Prionendomäne von Sup35 für die Zellen wichtig für das Meistern schwieriger Situationen ist. “Wir haben beobachtet, dass sich Zellen ohne diese Prionendomäne schlechter von Stress erholen.”, fasst Titus Franzmann, Erstautor der Studie, die Ergebnisse zusammen. Die Wissenschaftler entdeckten, dass die Prionendomäne von Sup35 auf den sauren pH-Wert reagiert, indem sie Proteintropfen bildet. In diesen Tropfen, die ähnlich wie Wasser kondensieren, wird das wichtige Sup35 Protein während der schwierigen Phase eingeschlossen und geschützt. “Um das Protein aufzubewahren, kann sich der Proteintropfen sogar in ein Gel verfestigen.”, erklärt Mitautor Marcus Jahnel aus der Biophysik Arbeitsgruppe von Prof. Stephan Grill vom BIOTEC. So kann die Zelle nach der Belastung das Sup35 Protein zurückgewinnen. Die Kollegen der Washington University in St. Louis, USA, konnten zudem die Sequenzen der Aminosäuren von Sup35 vorhersagen, die es dem Protein erlauben, so sensibel auf die Veränderungen des pH-Wertes im Zellplasma zu reagieren. In diesem Zusammenhang betont Rohit Pappu, Edwin H. Murty Professor of Biomedical Engineering an der Washington University: “Wir haben daran gearbeitet, die molekularen Komponenten aufzudecken, die Sup35 mit diesen anpassungsfähigen Eigenschaften ausstatten. Dies ist ein wichtiger Schritt, um Zellen auf molekularer Ebene zu verstehen, und um diese Prinzipien zur Entwicklung synthetischer Systeme zu nutzen.”

Auch aus evolutionärer Sicht sind die Kondensate von Sup35 sehr interessant, da diese sogar in Hefearten erhalten sind, die sich seit rund 400 Mio. Jahren getrennt entwickeln. Dies lässt vermuten, dass die Fähigkeit Tropfen und Gele zu bilden, eine angestammte Funktion der Sup35 Prionendomäne ist. Titus Franzmann schlussfolgert: “Unsere Experimente legen nahe, dass Prionendomänen protein-spezifische Stress-Sensoren sind, die es Zellen erlauben, schnell auf bestimmte Umweltbedingungen zu reagieren. Auf diese Art konnten wir zum ersten Mal zeigen, dass eine Proteinregion, die bisher nur mit krankheitsverursachenden Aggregaten in Verbindung gebracht wurde, in einem anderen Kontext auch eine positive Funktion haben kann. Vielleicht ist das der Grund, warum die Evolution sie so lange bewahrt hat.”

Originalveröffentlichung

Titus M. Franzmann, Marcus Jahnel, Andrei Pozniakovsky, Julia Mahamid, Alex S. Holehouse, Elisabeth Nüske, Doris Richter, Wolfgang Baumeister, Stephan W. Grill, Rohit V. Pappu, Anthony A. Hyman und Simon Alberti; "Phase separation of a yeast prion protein promotes cellular fitness"; Science; (359) 5 January 2018.

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