Wyeth: Temsirolimus verlängert progressionsfreies Überleben beim Mantelzell-Lymphom
Das progressionsfreie Überleben von Patienten mit Mantelzell-Lymphom konnte in der Zulassungsstudie durch Temsirolimus (Torisel®) mehr als verdoppelt werden. „Vor dem Hintergrund des stark vorbehandelten Patientenkollektives hebt sich das Resultat der Behandlung mit Temsirolimus erfreulich ab und stellt eine echte Verbesserung der therapeutischen Optionen für diese Patienten dar“, sagt PD Dr. Georg Hess vom Universitätsklinikum Mainz, Studienleiter der bisher größten randomisierten Phase-III-Studie zum Mantelzell-Lymphom auf der gemeinsamen Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Onkologie (DGHO). Als erster Wirkstoff hat Temsirolimus am 21. August 2009 die Zulassung speziell für die Behandlung des rezidivierten und/oder refraktären Mantelzell-Lymphoms (MCL) durch die europäische Kommission erhalten.
In der Zulassungsstudie konnte unter der Therapie mit Temsirolimus das mediane progressionsfreie Überleben der MCL-Patienten mit 4,8 Monaten in Arm 1 gegenüber 1,9 Monaten in Arm 3 statistisch und klinisch signifikant verlängert werden (primärer Endpunkt, p = 0,0009). Dieser Vorteil zeigte sich unabhängig von Alter, Karnofsky-Status, Anzahl der Vortherapien und MCL-Variante. Der Unterschied zum Kontrollarm war jedoch am deutlichsten bei den zuvor weniger vorbehandelten Patienten. Auch die objektive Ansprechrate wurde von median zwei Prozent auf 22 Prozent hochsignifikant erhöht (p = 0.0019). Ein längeres medianes Gesamtüberleben war in der Temsirolimus-Gruppe (175/75 mg) gegenüber dem Kontrollarm mit 12,8 vs. 9,7 Monaten im Trend ebenfalls deutlich erkennbar. „Bisherige Therapieoptionen haben häufig nur kurzfristige Erfolge erzielt. Mit Temsirolimus steht ab sofort eine neue wirkungsvolle Therapieoption für Patienten mit Mantelzell-Lymphom zur Verfügung“, sagt Professor Martin Dreyling vom Universitätsklinikum München, Leiter der „German Low Grade Lymphoma Study Group“ (GLSG).
Unter der Therapie waren die unerwünschten Ereignisse klinisch gut beherrschbar. Die Nebenwirkungen der Schweregrade 3 und 4, die sehr häufig (größer gleich 10 Prozent) vorkamen, waren: Thrombozytopenie (59 Prozent), Anämie (20 Prozent), Neutropenie (15 Prozent) und Asthenie (13 Prozent).
Die Rationale für die Wirksamkeit von Temsirolimus beim fortgeschrittenen Mantelzell-Lymphom ergibt sich durch die Pathophysiologie des seltenen Lymphoms: Das MCL ist durch die Chromosomentranslokation t(11;14) q(13;32) gekennzeichnet, die zu einer Überexpression von Cyclin D1 führt, einem zentralen Protein der Zellzyklusprogression. Dieses ist von mTOR abhängig. Durch den Einsatz von Temsirolimus wird mTOR inhibiert und dadurch weniger Cyclin D1 produziert.
Als Grundlage für die gute Wirksamkeit und Sicherheit von Temsirolimus beim MCL sowie dem fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom gilt die intravenöse Verabreichung des Wirkstoffs: Es wird dadurch eine hohe initiale Konzentration (Cmax) im Blutplasma erzielt, so dass der Wirkstoff schnell ins Gewebe gelangen und dort eine starke antitumorale Wirkung entfalten kann. Das heißt, das mTOR und die nachgelagerten Signalwege langfristig gehemmt werden, was über die Reduzierung der S6-Kinase-Aktivität messbar ist. Die intravenöse Gabe hat jedoch gleichzeitig den Vorteil, dass die Konzentration von Temsirolimus im Blutplasma nach der Applikation schnell wieder abfällt, wodurch sich die T-Lymphozyten-Funktion innerhalb von 24 Stunden wieder normalisiert. Eine langfristige Hemmung dieser zentralen Immunzellen, wie sie eine tägliche orale Gabe zur Folge hätte, kann dadurch vermieden werden.
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