X-Inaktivierung

Als X-Inaktivierung, auch Lyonisierung, wird in der Epigenetik ein Prozess bezeichnet, bei dem in Zellen mit mehr als einem X-Chromosom alle diese Chromosomen bis auf eines während der Embryonalentwicklung durch Verpackung in Heterochromatin inaktiviert werden. Dieser Vorgang findet bei weiblichen Säugetieren statt. Er wurde erstmals 1961 durch die englische Genetikerin Mary Frances Lyon postuliert und dementsprechend als Lyon-Hypothese bezeichnet. Die X-Inaktivierung ist heute detailliert untersucht und dokumentiert, so dass die Bezeichnung als Hypothese nur noch historische Bedeutung hat.

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Mechanismus

Die X-Inaktivierung erfolgt durch das Binden einer speziellen Ribonukleinsäure (RNA) an das betreffende X-Chromosom. Diese RNA wird als X inactive specific transcript beziehungsweise kurz als Xist-RNA bezeichnet, das entsprechende Gen befindet sich in einem als X Inactivation Center (XIC) bezeichneten Abschnitt des X-Chromosoms. Es wird vermutet, dass zum Xist-Gen kein korrespondierendes Protein existiert, sondern dass dieses Gen ausschließlich über die entsprechende RNA wirkt. Es unterliegt also der Transkription von DNA zu RNA, nicht jedoch der Translation von RNA zum Protein.

Durch die Bindung der Xist-RNA an das zu inaktivierende X-Chromosom werden viele der Gene auf diesem Chromosom inaktiviert. Ausnahmen sind das Xist-Gen selber sowie rund ein Viertel der restlichen Gene insbesondere im Bereich des als pseudoautosomale Region (Xq PAR) bezeichneten Abschnittes des X-Chromosoms, einem Bereich mit entsprechenden homologen Abschnitten auf dem Y-Chromosom. Das Binden der Xist RNA löst zusammen mit weiteren Faktoren eine Hypoacetylierung der Histone aus, die mit speziellen inaktivierenden Methylierungsmustern der Histone einhergeht. Schließlich wird das normalerweise vorhandene Histon 2A durch eine Variante macroH2A ersetzt. Dadurch kommt es zur DNA-Methylierung und damit zur Inaktivierung der Promotor. Dies geht einher mit der Verdichtung des Chromatins in Form von Heterochromatin, das spät repliziert und meist in peripheren Bereichen des Zellkerns zu finden ist. Entsprechend inaktivierte und verdichtete X-Chromosomen werden als Barr-Körper (englisch Barr bodies) oder Geschlechts-Chromatin bezeichnet, die Bildung von Barr-Körpern als Lyonization.

Vor der X-Inaktivierung werden von beiden Chromosomen geringe Mengen an Xist-RNA gebildet. Auf dem später aktiven X-Chromosom (Xa) erfolgt dann keine Expression des Xist-Gens mehr, während es auf dem inaktiviertem X-Chromosom (Xi) zu den wenigen aktiven Genen zählt. In der Embryonalentwicklung findet die X-Inaktivierung etwa zum Zeitpunkt der Differenzierung der pluripotenten Zellen zu verschiedenen Zellschichten statt, also während des Blastozystenstadiums.

Auswirkungen

Die X-Inaktivierung zählt zu den sogenannten epigenetischen Prozessen. Dabei handelt es sich um stabile und von einer Zell- oder Organismengeneration auf die folgende Generation übertragene Änderungen der Regulation und Expression von Genen, die im Gegensatz zu Mutationen nicht durch Änderungen an der DNA-Sequenz verursacht werden und deshalb prinzipiell reversibel sind. Die X-Inaktivierung ist in den Zellen der Keimbahn reversibel und steht unter der Kontrolle eines als eed bezeichneten Gens. In somatischen Zellen hingegen gilt die Inaktivierung als irreversibel.

Aufgrund der X-Inaktivierung bestehen für die meisten Genprodukte von X-chromosomalen Genen keine geschlechtsspezifischen Unterschiede, wie sie aufgrund der Zahl der X-Chromosomen bei Männern (XY) und Frauen (XX) zu erwarten wären. Dies wird als Dosiskompensation bezeichnet. Neuere Erkenntnissen deuten aber auch darauf hin, dass eine Reihe von Genen von inaktivierten X-Chromosomen ebenfalls aktiv sind, sowohl dauerhaft (etwa 15 Prozent) als auch in Abhängigkeit von bestimmten Faktoren (etwa zehn Prozent).

Relevanz

Der mikroskopische Nachweis von Barr-Körpern dient zur Bestimmung des genetischen Geschlechts einer Person, beispielsweise in der Sportmedizin. Die X-Inaktivierung ist darüber hinaus für phänotypische Unterschiede zwischen eineiigen Schwestern mitverantwortlich. Das Vorhandensein von zusätzlichen X-Chromosomen und damit Abweichungen vom Karyotyp XX bei Frauen oder XY bei Männern führt aufgrund der X-Inaktivierung, im Gegensatz zu den oft schwerwiegenden Folgen von zusätzlich vorhandenen Autosomen, in der Regel zu milden und gut behandelbaren Symptomen oder sogar zu einem symptomlosen Verlauf. Dies gilt beispielsweise für das Triplo-X-Syndrom (47,XXX) bei Frauen oder das Klinefelter-Syndrom (47,XXY) bei Männern.

Beim Menschen ist es vom Zufall abhängig, welches der beiden im Normalfall in einer Körperzelle vorhandenen X-Chromosomen inaktiviert ist. Bei einigen Tierarten wie beispielsweise den Beuteltieren ist hingegen stets das väterliche X-Chromosom in allen Zellen inaktiv. Auf der X-Inaktivierung beruhen bei einigen Tierarten auch Unterschiede in der Farbgestaltung zwischen beiden Geschlechtern.

Entdeckungsgeschichte

Die Entdeckung der Barr-Körper in Neuronen-Zellkernen weiblicher Katzen wurde 1949 von Murray Llewellyn Barr und Ewart George Bertram in einem Nature-Artikel veröffentlicht. Sie beschrieben aus Chromatin bestehende Körperchen an der Innenseite der Kernmembran von Zellen und konnten zeigen, dass durch diese von ihnen als Sex Chromatin bezeichneten Chromatin-Verdichtungen eine Bestimmung des Geschlechts möglich war.

Die englische Genetikerin Mary Frances Lyon postulierte dann 1961, ebenfalls in einem Nature-Artikel, erstmals die Hypothese, dass eines der beiden in einer weiblichen Zelle vorhandenen X-Chromosomen inaktiv sei, dass die Inaktivierung früh in der Embryonalentwicklung stattfinden würde und die Auswahl des betreffenden X-Chromosoms zufällig sei. Diese Hypothese beruhte auf Beobachtungen bei der Kreuzung verschiedener Mäusestämme und sich daraus ergebenden Unterschieden bei den Nachkommen in der Fellfärbung und Haarform. Mary Frances Lyon erkannte darüber hinaus das von Barr und Bertram beschriebene Sex Chromatin als inaktivierte X-Chromosomen und prägte den heute verwendeten Begriff Barr-Körper.

Der Durchbruch zum Verständnis des Mechanismus der X-Inaktivierung kam 1991 mit der Beschreibung der Xist-Gene des Menschen und der Maus durch Arbeitsgruppen an der Abteilung für Genetik der Stanford University beziehungsweise der Abteilung für Zellbiologie am Baylor College of Medicine in Houston. Ein Jahr später wurden in zwei Artikeln im Journal Cell die RNA-Transkripte der beiden Gene charakterisiert und in zwei Artikeln in Nature Genetics die Expression sowie deren Zusammenhang mit der X-Inaktivierung dokumentiert.

1993 konnte in einer in den Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlichten Arbeit erstmals ein Zusammenhang zwischen Störungen der Xist-Expression und einem seltenen, auf dem Vorhandensein von X-Ringchromosomen beruhenden, Krankheitsbild gezeigt werden. Ein Jahr später wurde in Andrologia erstmals eine Arbeit publiziert, in der das Xist-Gen für diagnostische Zwecke zum Nachweis des Klinefelter-Syndroms genutzt wurde. In den folgenden Jahren wurden die der X-Inaktivierung zugrundeliegenden Mechanismen durch weitere Arbeiten detailliert aufgeklärt.

Literatur

• M.L. Barr and E.G. Bertram: A morphological distinction between neurones of the male and female and the behaviour of the nuclear satellite during accelerated nucleoprotein synthesis. In: Nature. 163/1949. Nature Publishing Group, S. 676-677, ISSN 0028-0836
• M.F. Lyon: Gene action in the X-chromosome of the mouse (Mus musculus L.). In: Nature. 190/1961. Nature Publishing Group, S. 372-373, ISSN 0028-0836
• C.J. Brown, A. Ballabio, J.L. Rupert, R.G. Lafreniere, M. Grompe, R. Tonlorenzi, H.F. Willard: A gene from the region of the human X inactivation centre is expressed exclusively from the inactive X chromosome. In: Nature. 349/1991. Nature Publishing Group, S. 38-44, ISSN 0028-0836
• G. Borsani, R. Tonlorenzi, M.-C. Simmler, L. Dandolo, D. Arnaud, V. Capra, M. Grompe, A. Piizzuti, D. Muzny, C. Lawrence, H.F. Willard, P. Avner, A. Ballabio: Characterization of a murine gene expressed from the inactive X chromosome. In: Nature. 351/1991. Nature Publishing Group, S. 325-332, ISSN 0028-0836
• J.C. Chow, Z. Yen, S.M. Ziesche, C.J. Brown: Silencing of the mammalian X chromosome. In: Annual Review of Genomics and Human Genetics. 6/2005. Annual Reviews, S. 69-92, ISSN 1527-8204