Thalassämie

Als Thalassämien (griechisch für Mittelmeeranämie) werden Erkrankungen der roten Blutkörperchen bezeichnet, bei denen durch einen Gendefekt das Hämoglobin nicht ausreichend gebildet bzw. gesteigert abgebaut wird.

Gendefekte auf Chromosom 11 (bei β-Thalassämie) oder 16 (bei α-Thalassämie), die zu einer verminderten Globinkettenbildung führen, sind für die Entstehung der Thalassämie verantwortlich. Die verschiedenen Thalassämievarianten sind nach den Globinen gekennzeichnet, die nicht ausreichend gebildet werden: α- und β-Thalassämien. Die meisten Mutationen werden autosomal rezessiv vererbt und treten vor allem in einstigen Malariagebieten im Mittelmeerraum (Malta, Sardinien, Sizilien, Griechenland, Zypern), im vorderen Orient und bei der afrikanischstämmigen Bevölkerung auf. Auf Zypern ist die Erbkrankheit besonders häufig, sie wird hier durch Diagnostik und Abtreibung intensiv bekämpft.

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β-Thalassämie

Die β-Thalassämie ist die häufigste Form der Thalassämie. Von ihr sind über 4000 Mutationen bekannt, die in der Regel kleinere Raster-, oder Punktmutationen am β-Globin-Locus und nur selten längere Deletionen ausmachen. Die meisten Mutationen der β-Thalassämie werden autosomal-rezessiv vererbt. Die β-Thalassämie wird in 2 Formen eingeteilt:

Thalassaemia minor - heterozygote Form

Die heterozygoten Mutationsträger zeigen zumeist keine klinischen Symptome. Eventuell findet sich jedoch eine leicht vergrößerte Milz. Diese Form der Thalassämie bedarf somit auch keiner Therapie. Laut neusten Meldungen kann eine Thalassämie auch Grund für dystrophische (geschädigte) Haare sein und somit Haarausfall verursachen. Schwindelanfälle sind ebenfalls ein Thema, das zu beachten ist.

Thalassaemia major - homozygote Form (sog. Cooley-Anämie)

Die homozygoten Mutationsträger sind hingegen schwer krank. Die Patienten haben bereits wenige Monate nach der Geburt eine stark vergrößerte Leber und Milz, leiden später an Wachstumsstörungen, schweren Schäden innerer Organe und an Knochenfehlbildungen.

Bei der Cooley-Anämie werden die β-Globinketten gar nicht gebildet, wodurch kein normales HbA produziert werden kann. Der starke Überschuss von γ- und δ-Globinen führt zu defekten, instabilen Erythrozyten, die bereits im Knochenmark wieder zu Grunde gehen. Diese Störung nennt man ineffektive Erythropoese.

Die meisten klinischen Symptome lassen sich unmittelbar aus der gestörten Erythropoese ableiten. Wichtigstes Symptom ist eine schwere Anämie. Sie ist definiert als pathologisch erniedrigte Hämoglobinkonzentration im Blut mit der Folge einer lebenslangen Transfusionsbedürftigkeit des Patienten, die unbehandelt im frühen Kindesalter zum Tod führt. Typischerweise erhalten die Patienten alle vier bis sechs Wochen Bluttransfusionen, um den Hämoglobinmangel auszugleichen. Das Knochenmark versucht, den durch die ineffektive Erythropoese entstandenen Mangel an funktionierendem Hämoglobin durch eine Überproduktion zu kompensieren. Dadurch entstehen kompensatorische Hypertrophien, die typischerweise in den Wangen- und Schädeldecken-Knochen besonders ausgeprägt sind (verbreiterte Wangenknochen, weiter Augenabstand und auf dem Röntgenbild der sog. Bürstenschädel). Die Milz filtert nun verstärkt die fehlerhaften Erythrozyten aus dem Blut und baut sie ab. Durch die starke Beanspruchung der Milz kommt es zur Splenomegalie. Die Konzentration von Bilirubin, einem Zerfallsprodukt der Erythrozyten, steigt im Blut an. Normalerweise wird das Bilirubin in der Leber abgebaut. Bei einem stark erhöhten Bilirubinspiegel im Blut kommt es jedoch zum Ikterus. Aufgrund des Sauerstoffmangels kommt es zu einer kardialen Belastung, das bedeutet, das Herz versucht durch eine höhere Pumpfrequenz den Sauerstoffmangel auszugleichen und wird dadurch zusätzlich belastet.

Neben der lebenslangen Transfusionsabhängigkeit ist die Entstehung der überwiegend therapiebedingten Eisenüberladung (Hämosiderose) das folgenschwerste Problem aller Patienten mit homozygoter β-Thalassämie. Normalerweise liegt der Eisengehalt des Menschen bei etwa 4 g. Bei Gesunden wird täglich etwa 1 mg aufgenommen. Ein ml einer Blutkonserve enthält ca. 1 mg Eisen. Bei einem durchschnittlichen Transfusionsbedarf von 200 ml / kg Körpergewicht / Jahr werden einem zirka 30 kg schweren Patienten somit jedes Jahr zirka 6 g Eisen zugeführt. Die dadurch entstehende zunehmende Eisenvergiftung des Körpers führt zu schweren Organschäden im Bereich von Herz, Leber und Bauchspeicheldrüse.

α-Thalassämie

Die seltenere Variante ist die α-Thalassämie. Bei ihr kommt es durch die fehlenden α-Ketten zu einem Überschuss an γ- und β-Globinen. Die häufigste Mutation der α-Thalassämie wird durch eine Deletion bei ungleichem Crossing over während der Meiose hervorgerufen. Insgesamt sind ungefähr 55 Mutationen bekannt, von denen die meisten Punktmutationen sind und autosomal-rezessiv vererbt werden. Das Krankheitsbild wird durch die Zahl der noch funktionierenden α-Gene bestimmt. Bei der schwersten Form, der Inaktivierung aller vier α-Gene, kommt es zum Tode des Embryos in der Gebärmutter. Wenn drei Gene inaktiv sind, liegt die so genannte HbH-Krankheit vor, die durch eine leichtere Form einer Thalassämie gekennzeichnet ist. Insgesamt zeigen Patienten mit der HbH-Krankheit äußerlich kaum Symptome, da noch HbA-Moleküle gebildet werden können. Patienten mit HbH-Krankheit benötigen deswegen nur selten Bluttransfusionen.

Diagnose

Das Blutbild (erhöhtes Serumeisen, hypochrome und mikrozytäre rote Blutkörperchen) kann Hinweise auf das Vorliegen dieser Erkrankung geben. Auch erhöhte Erythrozytenwerte sind häufig auf eine Thalassämie zurückzuführen. Im Mikroskop sind typischerweise sog. Targetzellen (schießscheibenförmige Erythrozyten) zu finden. Die Diagnose wird auf Grund der Klinik gestellt und mittels einer Hb-Elektrophorese gesichert. Molekulargenetische Nachweise der Mutationen erlauben bei Kinderwunsch eine Pränataldiagnostik, sofern der Partner ebenfalls eine mindestens Thalassämia minor aufweist.

Behandlung

Bei Homozygotie im Sinne einer Thalassämia major erfolgt zunächst eine symptomatische Therapie mit regelmäßigen Bluttransfusionen (sog. Hypertransfusionsregime). Dieses Vorgehen bedeutet, dass alle 2-4 Wochen 1-3 Blutkonserven (Erythrozytenkonzentrate) dem betroffenen Patienten transfundiert werden. Ziel ist die Unterdrückung der eigenen, durch die Thalassämia major bedingt ineffektiven Blutbildung, die unbehandelt zu einer schweren hämolytischen Anämie führt. Die vor Jahren noch regelhaft durchgeführte Milzentfernung (Splenektomie) wird unterdessen nur zurückhaltend oder so spät wie irgend möglich eingesetzt, da nach Milzentfernung das Risiko schwer verlaufender bakterieller Infektionen besteht (OPSI: overwhelming post-splenectomy infection; überwältigende Infektion nach Splenektomie). Eine Indikation zur Splenektomie ist beispielsweise das unzureichendes Ansprechen auf die regelmäßigen Transfusionen aufgrund Zerstörung der roten Blutkörperchen in der Milz.

Das Hypertransfusionsregime ist in der Lage die Auswirkungen einer Thalassämia major auf die Skelettentwicklung sowie auf die Größe von Leber und Milz als Orte zusätzlicher Blutbildung hervorragend zu unterdrücken. Nachteilig ist, dass die mittels der Blutkonserven zugeführte Menge an Eisen größer ist als die Menge an Eisen, welche der Körper ausscheiden kann. Es kommt daher zu einer Ablagerung von Eisen in die Leber, das Herz (Myokard), die Bauchspeicheldrüse (Pankreas) und die Hirnanhangsdrüse (Hypophyse). Dies wird als sekundäre Hämosiderose bezeichnet. Die Eisenablagerung führt zu einem zunehmenden Funktionsverlust der betroffenen Organe. Beim Herzen resultiert eine Herzmuskelschwäche, bei der Hirnanhangsdrüse schwere Störungen des Hormonhaushalts mit Ausbleiben von Wachstum, sexueller Entwicklung, Schilddrüsenunterfunktion usw. und bei der Bauchspeicheldrüse ein Diabetes mellitus durch Zerstörung der insulinproduzierenden Zellen.

Daher ist die eisenausschleusende Therapie (Chelation) eine quasi zwingende Begleitbehandlung der Thalssämien, welche mittels Hypertransfusionsregime behandelt werden. Hierbei werden Substanzen parenteral (Infusion) oder oral (Tablette oder Kapsel) verabreicht, die eine vermehrte Eisenausscheidung verursachen. Hier wirksame Substanzen sind Desferioxamin (auch: Deferoxamin, Desferal®/Novartis Pharma GmbH, nur als Infusion über acht bis zwölf Stunden an fünf bis sieben Tagen pro Woche) sowie Deferasirox (Exjade®/Novartis Pharma GmbH, einmal täglich oral) und Deferiprone (Ferriprox®/Apotex Europe Ltd., drei Mal täglich oral).

Sowohl das Hypertransfusionsregime als auch die Chelation müssen lebenslang durchgeführt werden.

Die einzige kurative (heilende) Behandlungsform der Thalassämia major besteht in der Durchführung einer Stammzelltransplantation mit hämatopoietischen Stammzellen bzw. Knochenmark eines verwandten oder unverwandten Spenders. Durch die Stammzelltransplantation wird die defekte Bildung der roten Blutkörperchen nach Zerstörung des ursprünglichen Knochenmarks durch Strahlen- oder Chemotherapie ersetzt. Diese Behandlung ist jedoch aufgrund der notwendigen Zerstörung des ursprünglichen Knochenmarks und den daraus resultierenden zeitweiligen Folgen wie Immunschwäche, Blutungsgefahr und Blutarmut komplikationsreich, aber die einzige Chance auf vollständige Heilung. Es ist möglich das Knochenmark eines Thalassämia major Patienten durch Knochenmark eines Thalassämia minor-Patienten zu ersetzen.

Die Thalassämia minor benötigt in aller Regel keine Behandlung. Lediglich im Rahmen der Schwangerschaft bei betroffenen Frauen kann die Anämie Ausmaße erreichen, die einer Behandlung bedürfen. Ansonsten ist mit einer Thalassämia minor ein normales Leben möglich.

Komplikationen

• Hämosiderose

Da der Mensch nicht über Mechanismen der Eisenelimination verfügt, müssen Patienten ab einem Alter von ungefähr 2-4 Jahren lebenslang täglich Medikamente einnehmen. Diese Medikamente bilden Komplexe mit dem im Körper befindlichen Eisen und führen zu einer erhöhten Ausscheidung von Eisen und damit einer Verbesserung der Eisenbilanz. Während dies früher als so genannte Eisenchelattherapie in Form einer nächtlichen Infusion durchgeführt werden musste, stehen heute Präparate zur Verfügung, die als Tablette/Kapsel eingenommen werden können. Zu den Eisenchelatbildnern zählen folgende Wirkstoffe: Desferoxamin (nur parenteral), Deferiprone (L1) und Deferasirox (ICL-670).

• Herzinsuffizienz

Dank dieser Therapie kann heute das früher oft schon im Alter von 25 bis 30 Jahren lebensbegrenzende Herzversagen vermieden werden.

• Leberinsuffizienz

Die Leberinsuffizienz (Leberschädigung) resultiert aus der Eisenablagerung im Lebergewebe im Rahmen der Hämosiderose. Der Nachweis einer Hepatosiderose (Eisenablagerung in der Leber) kann entweder durch eine Leberbiopsie mit anschließender Berliner-Blau-Färbung des entnommenen Gewebes oder mittels Magnetsuszeptometrie (SQUID) oder mittels einer speziellen Form der Magnetresonanztomographie (MRT) durchgeführt werden.

• Diabetes mellitus
• Wachstumsstörungen und Skelettveränderungen

Durch die regelmäßigen Bluttransfusionen kann man die meisten Probleme in den Griff bekommen. Der Sauerstofftransport wird verbessert und eine vermehrte Erythropoese wird gesenkt. So werden auch kompensatorische Hypertrophien und die damit verbundenen Skelettveränderungen vermieden.

• Haarausfall

Quellen

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