TRP

Die TRP-Kanäle (englisch transient receptor potential channels) sind eine umfangreiche Familie von zellulären Ionenkanälen, die in sieben Unterfamilien^[1] gegliedert werden kann. Die Homologie (DNA- bzw. Aminosäuresequenz-Verwandtschaft) zwischen den Unterfamilien ist nur mäßig ausgeprägt. Gemeinsam ist allen Mitgliedern, dass sie 6 Transmembranregionen besitzen und durchlässig für Kationen sind.

Man unterscheidet folgende Unterfamilien:

1. klassische Unterfamilie (TRPC)
2. Vanilloid-Rezeptor Unterfamilie (TRPV)
3. Melastatin Unterfamilie (TRPM)
4. NOMPC Unterfamilie (TRPN)
5. ANKTM1 Unterfamile (TRPA)
6. Mucolipin Unterfamilie (TRPML)
7. Polycystin Unterfamilie (TRPP)

Man vermutet, dass jeweils vier Protein-Untereinheiten in der Zellmembran einen Ionen-Kanal mit einer zentralen Pore bilden (Tetramer). Sowohl Homotetramere (vier gleiche Untereinheiten) als auch Heterotetramere (Tetramere aus mehreren verschiedenen Untereinheiten) sind möglich.

TRP-Kanäle sind entwicklungsgeschichtlich sehr alt (sie finden sich z.B. bereits in Hefezellen). Die Funktion der meisten TRP-Kanäle ist allerdings noch weitgehend ungeklärt.
Insekten beispielsweise benötigen TRP-Kanäle zum Sehen und bei der Schmerzwahrnehmung.
Beim Menschen spielen TRPV-Kanäle eine wichtige Rolle bei der Wahrnehmung von Geschmack (süß, sauer, umami), Pheromonen, Temperatur (warm, heiß, kalt), Schmerz u.a..

Der Name "transient receptor potential" ist im Grunde die Beschreibung eines Phänotyps einer Mutante der Fruchtfliege Drosophila melanogaster. In den 1960er Jahren fand man eine mutierte Linie von Drosophila (trp343), deren Photorezeptoren auf Lichtreize oder Depolarisation nur mit einem transienten, d.h. schnell inaktivierendem Membranstrom reagierten. Im Wildtyp dagegen hielt der Strom an, solange Licht auf den Photorezeptor traf oder die Depolarisation aufrechterhalten wurde. Nach langer Suche nach dem verantwortlichen Protein wurde TRP schließlich im Jahre 1992 kloniert.
Der transiente Strom in den TRP-Mutanten von Drosophila wird vom Kanal TRPL (für TRP-like) vermittelt.

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TRPC-Kanäle

Der Buchstabe "C" im Namen dieser Unterfamilie steht für "classical" oder "canonical". Diese Bezeichnung hat damit zu tun, dass die TRPC-Kanäle eher als andere TRP-Kanäle beschrieben worden sind und dass sie am meisten Ähnlichkeit zu den an der Photorezeption in Drosophila beteiligten TRP-Kanälen aufweisen.

TRPC-Kanäle sind rezeptoraktivierte Kationenkanäle, die verschiedene mono- und divalente Kationen (Natriumionen, Calciumionen, Kaliumionen) leiten können und daher als nicht-selektive Kationenkanäle bezeichnet werden. Sie werden durch Bindung von Liganden an metabotrope Rezeptoren aktiviert, die mit der Phospholipase C gekoppelt sind. Die Phospholipase C produziert unter anderem Inositoltrisphosphat (IP₃), welches über seine spezifischen Rezeptoren Calcium-Ionen aus dem endoplasmatischen Retikulum freisetzt. Da TRPC-Kanäle über eine Calcium-Leitfähigkeit verfügen, wird vermutet, dass TRPC-Kanäle am Wiederauffüllen intrazellulärer Calciumspeicher nach deren Entleerung beteiligt sind. Es ist allerdings umstritten, ob sie auch direkt speicheraktiviert ("store-operated") sind, d.h. ob die Entleerung der Speicher auch ohne Aktivierung eines Rezeptors zu ihrer Öffnung führt.

Zu den TRPC-Kanälen gehören sieben Vertreter: TRPC1-TRPC7, die in drei Subfamilien eingeteilt werden. Sie weisen innerhalb der Subfamilien eine Aminosäureidentität von ca. 60-80% und zwischen den Subfamilien von 25-40% auf. Entsprechend der phylogenetischen Verwandtschaft und dem Aktivierungsmechanismus werden sie in drei Unterfamilien eingeteilt:

1. TRPC1, 4 und 5: TRPC1 wurde als eigenständiger Kanal oder als Untereinheit einer heteromeren TRPC1/TRPC4- bzw. TRPC1/TRPC5 beschrieben. TRPC1 zeigt ein breites Expressionsmuster in verschiedenen Organen und Geweben. TRPC4 existiert ebenso wie TRPC1 in mehreren Spleissvarianten und ist besonders hoch im glatten Muskelgewebe exprimiert. TRPC5, der engste Verwandte von TRPC4, ist besonders hoch im zentralen Nervensystem exprimiert. TRPC4, TRPC5 oder Heteromere aus TRPC1/TRPC4 bzw. TRPC1/TRPC5 können durch Phospholipase C-vermittelte Rezeptoren über bislang noch nicht molekular verstandene Mechanismen aktiviert werden.

2. TRPC2: Im Menschen ist TRPC2 nur ein Pseudogen, d.h. die entsprechende DNA-Sequenz ist vorhanden, es findet aber keine Expression eines funktionellen TRPC2-Proteins statt. In Ratten und Mäusen kommt TRPC2 ausschließlich im Hoden und im vomeronasalen Organ vor. In männlichen Mäusen, in denen das TRPC2-Gen zerstört wurde ("knock-out"), fehlt das durch Pheromone induzierte Aggressionsverhalten.

3. TRPC3, 6 und 7. Diese Untergruppe der TRPC-Kanäle wird auch als DAG-sensitive TRPC-Kanäle bezeichnet. Ihr gemeinsamer natürlicher Agonist ist Diacylglycerol, ein weiteres Produkt der Phospholipase C. Ein wenig spezifischer Blocker dieser Kanäle ist Flufenamat.

Die TRPC-Kanäle sind tetramer aufgebaut, d.h. vier Untereinheiten bilden einen funktionellen Kanal. Dabei kann es sich um vier gleiche (Homotetramer) oder vier verschiedene Untereinheiten (Heterotetramer) handeln. Es kann als gesichert angesehen werden, dass innerhalb der jeweiligen Unterfamilien eine Heterotetramerbildung möglich ist, d.h. TRPC1, 4 und 5 assoziieren miteinander, ebenso wie TRPC3, 6 und 7. Vor kurzem wurde gefunden, dass auch TRPC4 bzw. 5 mit TRPC3 assoziiert, solange TRPC1 vorhanden ist. Die Frage der Zusammensetzung der in der Natur vorkommenden TRPC-Kanäle ist nicht leicht zu beantworten, da sich die Untereinheiten in heterologen Expressionssystemen anders verhalten könnten als in nativen Zellen. Des Weiteren gibt es kaum wirklich spezifische Antikörper. Deshalb sind die Daten dazu zur Zeit noch teilweise widersprüchlich.

Mutationen von TRPC6 führen zu einer Nierenerkrankung, einer Form der familiären fokal sklerosierenden Glomerulonephritis. In der dritten und vierten Lebensdekade kommt es zum Auftreten eines nephrotischen Syndroms, das sich äußert durch hohe Eiweißverluste im Urin. Die Erkrankung führt innerhalb von zehn Jahren zur Abhängigkeit von der Dialysebehandlung. Das von der Mutation betroffene Protein fördert den Calcium-Einstrom in die Podozyten, welche die für die Blut-Harn-Schranke verantwortliche Zellschicht im Nierenkörperchen bilden. Damit ist TRPC6 ein wichtiger Bestandteil der Schlitzmembran des Nierenkörperchens.^[2][3]

TRPV-Kanäle

Der bekannteste Vertreter der TRV-Kanäle ist TRPV1, der auch als Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1) bezeichnet wird. Er wird besonders stark in freien Nervenendigungen, die als Schmerzrezeptoren (Nozizeptoren) fungieren, exprimiert. Er besitzt eine intrazelluläre Bindungsstelle für Capsaicin, den Inhaltsstoff von Paprika und Chili, der die Schärfe vermittelt. Auf der anderen Seite wird er auch durch erhöhte Temperatur aktiviert. Dadurch erklärt sich die ähnliche Qualität der Empfindungen für "heiß" bzw. "scharf".

In der Niere ist TRPV5 für die Rückresorption von Calcium aus dem Primärharn verantwortlich.^[4] TRPV5 wird in der Pars convoluta der Nierenkanälchen an der apikalen Membran der Epithelzellen exprimiert. Die Expression wird in erster Linie durch Parathormon und 1,25-Dihydroxycholecalciferol (Calcitriol) reguliert. Eine Entfernung der Nebenschilddrüsen (Parathyreoidektomie) vermindert die Expression von TRPV5, die Gabe von Parathormon fördert die Expression von TRPV5. Die Promotorregion von des TRPV5-Gens wird wahrscheinlich von 1,25-Dihydroxycholecalciferol kontrolliert. 1,25-Dihydroxycholecalciferol fördert ebenfalls die Expression von TRPV5 in der Niere. Die erhöhte Expression von TRPV5 führt zu einer vermehrten Rückresorpton von Calcium aus dem Primärharn und bewirkt so ein Ansteigen des Calcium-Spiegels im Blut.

Im Darm ist TRPV6 für die Resorption von Calcium verantwortlich.

TRPM-Kanäle

Eine Mutation von TRPM6 führt zu einem Defekt der Magnesium-Aufnahme über den Darm und der Magnesium-Rückresorption durch die Nieren. Thiazid-Diuretika hemmen die TRPM6-Expression, dies führt zu einem Verlust von Magnesium über die Nieren und zum Absinken der Magnesium-Spiegel im Blut (Hypomagnesiämie). In einem Maus-Modell des Gitelman-Syndroms, bei dem ähnliche Veränderungen beobachtet werden, wie bei chronischer Einnahme von Thiaziden, ist die TRPM6-Expression ebenfalls vermindert. Eine chronische Übersäuerung (Azidose) führt ebenfalls zu einer Verminderung der TRPM6-Expression und zum Magnesiummangel, ein zu hoher pH-Wert des Körpers (Alkalose) hat dagegen die entgegengesetzten Effekte. Ein Mangel von Magnesium in der Nahrung führt zu einer erhöhten TRPM6-Expression, ein Magnesium-Überschuss hemmt dagegen die TRPM6-Expression.

Klassifikation nach dem HUGO Gen Nomenklatur Komitee

• TRPC (canonical): TRPC1, TRPC2, TRPC3, TRPC4, TRPC5, TRPC6, TRPC7
• TRPV (vanilloid): TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPV4, TRPV5, TRPV6
• TRPM (melastatin): TRPM1, TRPM2, TRPM3, TRPM4, TRPM5, TRPM6, TRPM7, TRPM8

Literatur

1. ↑ Montell, C. (2005): The TRP superfamily of cation channels. In: Sci. STKE. Bd. 272, S. re3. PMID 15728426
2. ↑ Winn, M.P. et al. (2006): Unexpected role of TRPC6 channel in familial nephrotic syndrome: does it have clinical implications? In: J. Am. Soc. Nephrol. Bd. 17, S. 378-387. PMID 16396961
3. ↑ Tryggvason, K. et al. (2006): Hereditary proteinuria syndromes and mechanisms of proteinuria. In: N. Engl. J. Med. Bd. 354, S. 1387-1401. PMID 16571882
4. ↑ Gkika, D. et al. (2006): Critical role of the epithelial Ca2+ channel TRPV5 in active Ca2+ reabsorption as revealed by TRPV5/calbindin-D28K knockout mice. In: J. Am. Soc. Nephrol. Bd. 17, S. 3020-7. PMID 17005931

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