T-Lymphozyt

T-Lymphozyten oder kurz T-Zellen sind eine für die Immunabwehr wichtige Gruppe von Blutzellen. Es handelt sich bei ihnen um eine Subpopulation der weißen Blutkörperchen (Leukozyten). T-Lymphozyten sind neben B-Lymphozyten an der adaptiven Immunantwort beteiligt.

Auch wenn die Vorläufer aus dem Knochenmark stammen, entwickeln sich T-Lymphozyten fast vollständig im Thymus (daher das T, für Thymus-abhängig). Sie tragen alle einen T-Zell-Rezeptor (TCR) an ihrer Oberfläche, der für die Erkennung von Antigenen verantwortlich ist. Die beiden antigenerkennenden Einheiten des TCRs liegen immer im Komplex mit mehreren CD3-Molekülen vor. Im Gegensatz zu den Immunglobulinen auf B-Lymphozyten erkennen T-Lymphozyten keine freien, sondern zellgebundene Antigene, die ihnen von anderen Zellen mittels MHC-Molekülen präsentiert werden. Es werden mehrere Subtypen unterschieden, die unterschiedliche Funktionen im Immunsystem einnehmen.

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T-Zell-Entwicklung

T-Zellen entwickeln sich vermutlich aus dem Lymphoblast (common lymphoid progenitor), einer Vorläuferzelle, die (wie alle Blutzellenvorläufer) im Knochenmark aus einer pluripotenten Hämatopoetischen Stammzelle (auch Hämocytoblast) entsteht. Einige dieser Vorläuferzellen wandern zum Thymus und differenzieren dort zur T-Zelllinie.

Subtypen

T-Helferzellen

T-Helferzellen tragen den CD4-Corezeptor an ihrer Oberfläche und erkennen Antigene, die ihnen von speziellen antigenpräsentierenden Zellen (dendritische Zellen, Makrophagen, B-Lymphozyten) auf MHC-II-Molekülen dargeboten werden.

T_H1-Zellen steuern die Immunantwort in eine zellulär betonte Richtung:

T_H1-Zellen aktivieren durch die Ausschüttung von Cytokinen wie IFN-γ und IL-2 die sog. zelluläre Immunantwort. Dadurch werden Makrophagen aktiviert und die MHC-Produktion und Peptidprozessierung (also insgesamt die Peptidpräsentation) nimmt zu. Zudem werden auch Cytotoxische-T-Zellen zur Proliferation angeregt. B-Zellen werden auch (aber nicht so stark wie durch T_H2) angeregt, und zwar durch Klassenwechsel zur Produktion von opsonisierenden Antikörpern (v.A. IgG), d.h. solchen, die Objekte durch Makrophagen fressen lassen können. Gleichzeitig wird eine T_H2-Antwort durch die ausgeschütteten Cytokine inhibiert. Ausgelöst wird eine solche Antwort durch IFN-γ und IL-12, welche von Natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) und Dendritischen Zellen gebildet werden. Dieser Weg dient v.A. der Bekämpfung einiger intrazellulärer Bakterien sowie von Virusinfektionen. Die Produktion von IFN-γ blockiert gleichzeitig die Differenzierung zu T_H2-Zellen.

Darüberhinaus sind T_H1-Zellen in der Lage Infektionen zu bekämpfen, die durch Bakterien hervorgerufen werden, welche sich in den Vesikeln von Makrophagen vermehren. Beispiele hierfür sind der Erreger der Tuberkulose (Mycobacterium tuberculosis) und der Lepra-Erreger (Mycobacterium leprae). Die T_H1-Zellen aktivieren die befallenen Makrophagen und lösen dadurch die Fusion der befallenen Vesikel mit Lysosomen aus, wodurch die Erreger verdaut werden.

T_H2-Zellen steuern die Immunantwort in eine humoral betonte Richtung (Antikörperproduktion durch B-Lymphozyten):

T_H2-Zellen schütten Cytokine wie TNF-β (auch Lymphotoxin), IL-4 und IL-10 aus, die wie die von T_H1-Zellen ausgeschütteten Cytokine die andere Helferzellentwicklung hemmen. Durch diese Kreuzhemmung wird eine einmal eingeschlagene Richtung für die Immunantwort beibehalten. Besonders IL-10 hemmt zusätzlich die Makrophagenaktivierung, die bei einer humoralen Antwort nicht nötig ist. IL-4 sorgt bei der Aktivierung von B-Zellen vor allem für die Bildung von neutralisierenden Antikörperklassen, d.h. einen Klassenwechsel (engl. isotype switch) zu IgA, IgG, IgE. T_H2-Zellen können B-Zellen dabei sehr stark anregen. Die humorale Immunantwort wird vor allem durch das Cytokin IL-4 ausgelöst, IL-6 verstärkt diese Tendenz. Woher das IL-4 bei der Initiierung einer T_H2-Antwort kommt, ist ungeklärt.

Die genauen Funktionen der T_H3-Zellen sind noch nicht vollständig geklärt. Sie scheinen Regulatorische Funktionen zu übernehmen. Neben der Produktion des Wachstumsfaktors TGF-β schütten sie ebenfalls IL-4 und IL-10 aus.

Cytotoxische T-Zellen

Hauptartikel: Cytotoxische T-Zelle

Cytotoxische T-Zellen (CTL), auch T-Killerzellen oder kurz CD8⁺-Zellen genannt, tragen typischerweise CD8αβ-Heterodimere an ihrer Oberfläche und erkennen Antigene, die ihnen von allen kernhaltigen Zellen auf MHC-I-Molekülen dargeboten werden. Daher spielen sie vor allem in der Erkennung und Beseitigung von viral infizierten Zellen ein Rolle.

Sie sind in der Lage, diese Zellen über verschiedene Wege (Fas/FasL; Perforin/Granzyme) in den programmierten Zelltod zu treiben. Sie sollten nicht mit NK (natürliche Killer)-Zellen verwechselt werden, die zwar auch zu den Lymphozyten zählen, jedoch keinen T-Zell-Rezeptor an ihrer Oberfläche tragen. NK-Zellen sind demnach Teil des angeborenen Immunsystems.

T-Suppressorzellen

Die Existenz dieser Zellenpopulation wurde in den 1970ern angenommen. Sie sollten ebenfalls den CD8-Corezeptor tragen und Toleranz gegenüber verschiedenen Antigenen vermitteln können. Nachdem sich herausstellte, dass einige der experimentellen Befunde, auf die sich das Modell stützte, Artefakte waren, wurde das Grundkonzept Mitte der 1980er zunächst fallen gelassen und geriet unter Wissenschaftlern etwas unter Verruf. Deshalb bevorzugt man - seit neue Belege verfügbar sind - für Zellen, die Toleranz vermitteln und Immunreaktionen drosseln, eher den weiter gefassten Begriff Regulatorische T-Zellen. Dennoch findet sich der Begriff "T-Suppressorzellen" auch weiterhin in einigen Lehrbücheren neueren Datums.

Regulatorische T-Zellen (T_Reg)

Regulatorische T-Zellen wurden Mitte der 1990er erstmals beschrieben und sollen ebenfalls Toleranz vermitteln. Im Gegensatz zu den T-Suppressorzellen ist die experimentelle Beweislage für diesen Zelltyp jedoch ausgezeichnet. Die Mechanismen der Toleranzvermittlung sind noch nicht vollständig aufgeklärt, die T_Reg-Zellen scheinen aber von enormer Bedeutung für die Aufrechterhaltung der immunologischen Toleranz zu sein.

Diese Zellen wurden bisher anhand der Oberflächenmarker CD4 und CD25 (A-Kette des IL-2-Rezeptors) identifiziert. CD4 ist allerdings auch auf T-Helferzellen zu finden und CD25 findet sich auch auf der Oberfläche anderer T-Zellen, nach deren Aktivierung im Rahmen einer Immunantwort. Deshalb werden T-reg-Zellen heute über die Expression des Transkriptionsfaktors Foxp3 (Forkhead box protein 3) identifiziert.

Man fasst heute die CD4⁺-CD25⁺-T-reg-Zellen als eine Untergruppe der T_Reg-Zellen auf: Die CD4⁺CD25⁺ T_Reg-Zellen scheinen nach antigenspezifischer Aktivierung CD4⁺ (T_H) und CD8⁺ (CTL) Zellen über Zellkontakt zu hemmen; Bei den übrigen T-reg-Zellen scheint der Hemmmechanismus ohne Zellkontakt, sondern durch Sekretion von Zytokinen (IL-10, TGF-β) zu funktionieren.

CD 4+ T_Regs kommen vermehrt im Ascites und Tumorläsionen vor. Sie supprimieren dort die T-Zellaktivierung.

CD 8+ T_Regs sind Gedächtniszellen, die die tumorassoziierte dendritische Zellfunktion unterdrücken. Außerdem supprimieren sie die T-Zellaktivierung durch IL-10 Produktion.

NK-T-Zellen

NK-T-Zellen unterscheiden sich in mehrfacher Hinsicht von den oben behandelten T-Zell-Populationen. Das Vorhandensein eines T-Zell-Rezeptors weist sie eindeutig als T-Zellen aus, sie tragen jedoch (zumindest in bestimmten Mausstämmen) einen eigentlich für NK-Zellen typischen Oberflächenmarker – daher rührt auch ihr Name. Unter der Bezeichnung NK-T-Zellen werden eine Reihe unterschiedlicher Subpopulationen zusammengefasst, deren gemeinsames Merkmal es ist, dass ihre Aktivierung nicht durch klassische MHC-Komplexe ausgelöst wird. Diese Subpopulationen werden entsprechend ihrem Phänotyp und ihrer Funktion unterteilt; sie können CD8 oder CD4 tragen bzw. negativ für beide Corezeptoren sein, und sowohl lytische als auch regulatorische Aktivitäten aufweisen. Am besten charakterisiert ist die Subpopulation der invarianten NK-T-(iNKT) Zellen, deren TCR stets aus einer invariante α-Kette in Kombination mit drei verschiedenen β-Ketten besteht. Dieser TCR bindet an ein MHC-ähnliches Molekül, CD1d, das im Unterschied zu den klassischen MHC-Komplexen nicht Peptide sondern Glycolipide präsentiert. Ein über CD1d präsentiertes, häufig als Modellantigen eingesetztes Glycolipid ist α-Galactosylceramid, das ursprünglich aus einem Schwamm isoliert wurde und wegen starker krebshemmender Wirkung auffiel. Erkennen iNKT-Zellen von dendritischen Zellen präsentiertes α-Galactosylceramid, kommt es innerhalb weniger Stunden zu einer massiven Ausschüttung der Cytokine IL-4, IFN-γ und IL-10. Dies führt zu einer starken Aktivierung weiterer Immunzellen (dendritische Zellen, T und B-Zellen, NK-Zellen) und lenkt den Verlauf der ausgelösten Immunantwort in eine – je nach Umständen - humoral oder zellulär betonte Richtung. Die Anzahl der iNKT-Zellen kann sich nach Aktivierung vervielfachen (maximale Menge nach etwa drei Tagen), und fällt dann nach ein bis zwei Wochen auf die ursprüngliche Größe zurück. Dabei erfolgt keine Ausbildung von Gedächtniszellen, eigentlich einem Kennzeichen der adaptiven Immunantwort.

NK-T-Zellen vereinen somit Eigenschaften des adaptiven und des angeborenen Immunsystems: das Vorhandensein eines T-Zell-Rezeptors auf der einen Seite und die fehlende Kontrolle durch klassische MHC-Komplexe sowie die sehr schnelle Cytokin-Ausschüttung auf der anderen Seite. Ihre Fähigkeit, eine Immunantwort in die humorale Richtung zu lenken, hat sich im Tiermodell positiv auf den Verlauf von Autoimmunreaktionen ausgewirkt. Auch beim Menschen hat die Gabe von α-Galaktosylceramid in ersten präklinischen Studien zu Erfolg versprechenden Ergebnissen geführt, so dass die Hoffnung besteht, auf der Basis dieser Substanz eine Therapie für Autoimmunerkrankungen zu entwickeln ^[1].

γδ T-Lymphozyten

Im Gegensatz zu den oben beschrieben Populationen tragen γδ-T-Zellen einen anderen Isotyp des T-Zell-Rezeptors an ihrer Oberfläche. Der Großteil dieser Zellpopulation hat keine CD4/CD8 Corezeptoren an ihrer Oberfläche. Die Funktion der γδ T-Lymphozyten ist noch nicht vollständig geklärt, einige von ihnen scheinen jedoch Stoffwechselprodukte von Mykobakterien zu erkennen. Sie scheinen vor Allem im Darmlymphgewebe eine Rolle zu spielen (in Peyerschen Platten bzw. GALTs, engl: gut associated lymphoid tissues). Eine Untergruppe dieser Zellen trägt einen NK-Rezeptor, welcher MHC-ähnliche Moleküle (MIC-A und MIC-B) auf Darmepithelzellen erkennt. Diese werden nur bei Stress oder Verletzung der Epithelzellen exprimiert (Stressproteine). Dieser Zelltyp ist dann in der Lage, solche Zellen zu erkennen und zu töten.

Literatur

1. ↑ L. Van Kaer: alpha-Galactosylceramide therapy for autoimmune diseases: prospects and obstacles. In: Nature Reviews Immunology Bd. 5, Nr. 1, 2005, S. 31-42. [1].

Siehe auch

• Leukämie
• Malignes Lymphom
• B-Lymphozyt
• Makrophage
• Granulozyt
• Immunsystem
• Immunantwort