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SurvivinSurvivin, auch als BIRC5 oder API4 bezeichnet, ist ein Apoptose-hemmendes Protein, welches im wesentlichen von Krebszellen produziert wird. Das Tumor-Antigen[1] wird auch „Überlebens-Protein“ genannt. Daraus leitet sich auch der aus dem Englischen stammende Name – to survive (überleben) – ab.[2] Da Survivin im adulten Körper im wesentlichen nur in Malignomen und nicht im Normalgewebe zu finden ist und es eine große Bedeutung für die Apoptoseregulation in transformierten Zellen aufweist, wurde es schon kurz nach seiner Entdeckung als potenzieller Biomarker für die Diagnostik und Prognose von Krebserkrankungen, sowie als mögliches Target in der Krebstherapie vorgeschlagen.[3][4] Weiteres empfehlenswertes Fachwissen
EntdeckungSurvivin wurde erstmals 1997 von G. Ambrosini, C Adida und D.C. Altieri in verschiedenen malignen Zelllinien und einer Reihe von fetalen Geweben identifiziert.[5][6] Entdeckt wurde es mittels Hybridisierungsscreening einer humanen Genbank mit der cDNA des Faktor-Xa-Rezeptors EPR-1 („effector cell protease receptor-1“).[7] VorkommenWährend der Embryonalentwicklung hat Survivin die Funktion, die korrekte Weitergabe der Chromosomen in den sich teilenden Zellen zu überwachen. Nach der Embryonalentwicklung ist dieses Protein in ruhenden gesunden Zellen kaum noch vorhanden. Dagegen produzieren die Zellen fast aller Tumoren Survivin, um unkontrolliert zu wachsen und sich gegen Therapien besser schützen zu können.[8] EigenschaftenDas für die Produktion von Survivin verantwortliche Gen ist 14,7 kb groß und liegt auf dem Chromosom 17q25. Es kodiert das 16,5 kDa Antigen.[7] Als Klasse 3 IAP (inhibitor of apoptosis) verhindert Survivin nur die apoptische Funktion von essenziellen BIR-Domänen (baculovirus IAP repeats).[6] [9] [10] Derzeit sind vier Spleiß-Varianten von Survivin bekannt:
Survivin unterscheidet sich von anderen IAPs durch:
Das Survivin-Protein ist ein bow-tieshaped-Dimer. Ein Survivin-Monomer besteht aus einer BIR-Domäne, die drei α-Helices und einem dreisträngigen ß-Faltblatt. Größtenteils wird die Form der Domäne durch einen Zink-Finger mit vier Zink-Liganden) stabilisiert. Die Dimer-Formation wird durch Wasserstoffbrückenbindungen und van der Waals-Kräfte gebildet.[11][12] FunktionsmechanismusDie Mechanismen der anti-apoptotischen Funktion von Survivin sind noch nicht vollständig erforscht. Survivin soll den Mitochondrien-abhängigen, so genannten intrinsischen Apoptoseweg, antagonisieren.[13][14] Die inhibierende Wirkung von Survivin auf die Apoptosekaskade scheint über eine Inaktivierung der Zelltodprotease Caspase-9 vermittelt und von einem Kofaktor (HBXIP) abhängig zu sein.[15][6] Die vollständige Aufklärung des Funktionsmechanismuses von Survivin wäre insbesondere für mögliche Therapieansätze bei Krebserkrankungen von großem Interesse. Diagnostische AnwendungenSurvivin lässt sich bei Harnblasenkarzinomen im Urin nachweisen. Zur Zeit laufen hierzu einige klinische Studien.[16][17] Weitere diagnostische Anwendungen sind in der Entwicklung. Mögliche TherapieansätzeSurvivin eignet sich als Zielmolekül für therapeutische Entwicklungen.[18] Nach seiner Produktion wird das Survivin in das Zytoplasma transportiert, was offensichtlich eine wichtige Rolle für die krebsfördernde Funktion von Survivin spielt. Bei einigen Patienten ist dieser Transport allerdings offensichtlich gestört und das Survivin befindet sich vorwiegend im Zellkern. Erste Studien zeigen, dass diese Patienten bessere Überlebenschancen haben.[8] Dieser Mechanismus ist der Anknüpfungspunkt für neue Krebstherapien, die den Transport von Survivin in das Zytoplasma verhindern sollen. Damit sollen Tumorzellen empfindlicher gegenüber konventionellen Krebstherapien (Chemotherapie und Strahlentherapie) werden.[8][19] Die Firma Lilly hat ein Antisense-Oligonukleotid in der Entwicklung, welches Survivin blockieren soll.[20] SonstigesResveratrol, ein Polyphenol, das beispielsweis in Rotwein vorkommt, ist offensichtlich in der Lage Survivin zu inhibieren.[21] Einzelnachweise
Literatur
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Dieser Artikel basiert auf dem Artikel Survivin aus der freien Enzyklopädie Wikipedia und steht unter der GNU-Lizenz für freie Dokumentation. In der Wikipedia ist eine Liste der Autoren verfügbar. |