Porphyrie

Unter den Porphyrien versteht man eine Gruppe erblicher Stoffwechselerkrankungen, die mit einer verminderten Produktion von rotem Blutfarbstoff Häm einhergehen. Betroffen sind die Enzyme der Hämbiosynthese - je nachdem, welches der acht Enzyme einen Defekt aufweist, reichern sich spezifische Zwischenprodukte der Hämsynthese in den verschiedenen Organen an und verursachen die für die jeweilige Porphyrie typischen Symptome. Der Name leitet sich von der ringförmigen Grundstruktur des Häm ab, dem Porphyrin.

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Formen der Porphyrie

Es existieren sieben Formen genetisch bedingter Porphyrien: Die Häm-Gruppe (roter Blutfarbstoff) wird in acht Schritten aus einfachen Vorstufen aufgebaut, jeder Schritt wird katalysiert von einem spezifischen Enzym. Je nachdem, welches der Enzyme eine eingeschränkte Aktivität zeigt, reichert sich ein anderes Stoffwechselprodukt an und verursacht die jeweiligen Symptome. Man unterteilt die Porphyrien grob in zwei Gruppen, zwischen denen es aber Überschneidungen der Symptome gibt.

Die akuten oder akuten hepatischen Porphyrien gehen mit Attacken plötzlicher starker Bauchschmerzen einher, je nach Erkrankung und Schweregrad treten Leberprobleme und neurologische Ausfälle auf. Kutane Porphyrien zeigen eine schmerzhafte Lichtempfindlichkeit, auch die Leber kann in Mitleidenschaft gezogen werden.

Erythropoetische Porphyrien:

• Erythropoetische Protoporphyrie (EPP) [E80.0] (Chr. 18q21.3)
• Kongenitale erythropoetische Porphyrie (CEP)/ Morbus Günther [E80.2] (Chr. 10q25.3-q26.3)

Hepatische Porphyrien:

• Porphyria cutanea tarda (PCT) [E80.1] (Chr. 1p34)-häufigste Porphyrieform
• Hepatoerythropoetische Porphyrie (HEP) Rezessive, schwerer verlaufende Form der PCT
• Akute intermittierende Porphyrie (AIP) [E80.2] (Chr. 11q24.1-q24.2)
• Porphyria variegata (PV) (Chr. 1q23)
• Hereditäre Koproporphyrie (HCP) (Chr. 3q12)
• Doss-Porphyrie(δ-ALS-Defizienz-Porphyrie) (Chr. 9q34)

Erworbene Porphyrien Vergiftungen z. B. mit Blei oder bestimmten Pflanzenschutzmitteln schädigen Enzyme der Häm-Biosynthese und verursachen die gleichen Symptome wie die jeweilige genetisch bedingte Porphyrie.

Symptome

Akute Porphyrien: Charakteristisch ist der schubweise Verlauf, folgende Symptome können, müssen aber nicht in jedem Fall auftreten:

• Schwere, kolikartige Bauchschmerzen, Erbrechen
• Rotfärbung des Urins
• neurologische Ausfälle, z. T. bei falscher Behandlung irreversibel
• psychiatrische Symptome (Krampfanfälle und Psychosen)

Auslöser für Attacken sind Medikamente (!), viele Arten von chemischen Substanzen, Hormone (Menstruation, "Pille", Stress), Hungerzustände und andere Faktoren. Problematisch ist, vor allem bei undiagnostizierten Fällen, dass viele Medikamente nicht vertragen werden und zu einer Verschlimmerung des Zustandes des Patienten führen (Medikamente führen über die Aktivierung eines körpereigenen Entgiftungssystems zu einer vermehrten Hämgruppen-Synthese, was die Menge an Häm-Zwischenprodukten erhöht und damit die Symptome verschlimmert).

Eine Liste mit als sicher eingestuften Medikamenten findet sich auf der Homepage der Europäischen Porphyrie Initiative EPI.

• Da viele Fälle von Porphyrie nicht erkannt werden (keine sichtbare Veränderung des Abdominaltraktes!) und neurologische Ausfälle auftreten können, werden die Patienten nicht selten als psychisch krank eingestuft.

Kutane Symptome: (treten nicht bei allen Porphyrie- Formen auf) Charakteristisch ist bei den kutanen Porphyrien die starke, extrem schmerzhafte Lichtempfindlichkeit der Haut gegenüber UV-A-Licht und vor allem sichtbarem Licht (Sonnencreme schützt nicht!), die zu Hautschäden durch oxidative Gewebeschädigung führen zu:

• Blasenbildungen, Vernarbungen (PCT, PV)
• Vernarbungen, Absterben des Gewebes und Entstellungen (Verlust von Nase, Lippen, Ohrmuscheln, Fingerteilen..) (CEP, HEP)
• und Einlagerung der Porphyrine in die Zähne und Knochen, rote Eigenfluoreszens (CEP),
• oder aber in frühen Stadien keinerlei sichtbare Veränderungen an der Haut, bei langer Sonnenexposition Schwellungen und großflächige Verbrennungen des Gewebes (EPP)

• Die Leber kann durch Porphyrineinlagerungen bis zur Leberzirrhose geschädigt werden.

Erbliche Porphyrien sind seltene Erkrankungen, die meist einen komplizierten Erbgang aufweisen (Überspringen mehrerer Generationen etc.) und daher häufig nicht erkannt werden. Als potenziell lebensbedrohliche Erkrankungen stellt dies einen nicht unerheblichen Risikofaktor für die Betroffenen dar.

Nachweis

Die Diagnose einer Porphyrie erfolgt über den Nachweis spezifischer Porphyrin-Vorläuferstoffe in Blut, Urin und/oder Stuhl. Die verschiedenen Vorstufen werden über leistungsfähige chromatographische Verfahren (HPLC) aufgetrennt. Porphyrinvorläufer werden vom Körper normalerweise sofort weiterverwendet, ein Anstieg deutet auf eine Porphyrie hin. Die spezifische Zusammensetzung der in erhöhter Konzentration vorliegenden Vorläuferstoffe zeigt, welche Form der Porphyrie vorliegt. Akute Porphyrien zeigen meist nur bei akuten Attacken erhöhte Werte. Der Nachweis sollte von einem spezialisierten Labor durchgeführt werden.

Einen Hinweis auf einige Formen der akuten Porphyrien liefert der sich manchmal an der Luft rot verfärbende Urin (nur während/vor den Atacken).

Ein veraltertes Nachweisverfahren für EPP war die Anregung des ungebundenen Protoporphyrins im Blut mit bestimmten Wellenlängen um die Eigenfluoreszenz des Porphyringerüstes anzuregen (Soret-Bande).

Genetische Abklärung

Um das Erkrankungsrisiko für Verwandte und Nachkommen einzuschätzen, werden in den meisten Fällen Analysen des "kranken" Gens durchgeführt. Ist die Mutation im Gen des Erkrankten gefunden, lässt sich der spezifische Ort bei den Familienmitgliedern sehr einfach auf die Veränderung testen. Genetische Beratungsstellen können dann über das (zum Teil sehr geringe) Risiko der Weitergabe an Kinder aufklären.

Therapie

Akute Porphyrien

Eine ursächliche Therapie existiert bisher nicht. Das Risiko eines Schubes kann vermindert werden, indem auslösende Substanzen wie die meisten Medikamente und Alkohol gemieden und auf eine regelmäßige Kohlenhydratzufuhr (regelmäßig Essen) geachtet wird.

Akute Porphyrieschübe können durch die Gabe hoher Kohlenhydratmengen (Glukose) oder Hämin / Hämin-Arginat symptomatisch therapiert werden (Hämin, Markenname Normosang) sollte nicht mit Hämatin verwechselt werden).

Wirkweise: Die Häm-Gruppe kommt hauptsächlich im Hämoglobin (roter Blutfarbstoff) vor, aber auch in Enzymen wie dem Cytochrom P -450, das u.a. beim Abbau/ Entgiftung von Xenobiotika (z.B. Medikamente) in der Leber eine Rolle spielt. Müssen vermehrt z.B. Medikamente abgebaut werden, kommt es zu einem erhöhten Bedarf an Cytochrom P-450 und einer positiven Rückkopplung auf den Häm-Syntheseweg. Bei einer Störung des Synthesewegs aber kann der Bedarf an Häm nicht gedeckt werden, die positive Rückkopplung führt stattdessen zu einer Anreicherung des Stoffwechselproduktes, das nicht mit der normalen Rate umgesetzt (weiterverarbeitet) werden kann. Da Porphyrinvorläufer für den Körper toxisch sind, kommt es zu den Symptomen eines Schubes. Hämin-Arginat besetzt die positive Rückkopplungsstelle im Syntheseweg des Häms (es suggeriert dem Körper, dass eine ausreichende Menge Häm vorhanden ist) und unterbricht dadurch die schubauslösende Rückkopplung.

Einige Porphyrien sprechen auf Aderlass-Therapien an.

Kutane Porphyrien

Eine ursächliche Therapie existiert bisher nicht, die Vermeidung von (Sonnen)-Licht und leberschädigenden Substanzen (Alkohol etc.) stellt momentan die einzige sichere Möglichkeit zum Schutz vor einem Ausbruch der Symptome dar. Zur Zeit befindet sich aber ein Derivat des Hormons Alpha-MSH in der Testphase, das über hormonelle Anregung zur Bräunung der Haut auch ohne Sonneneinwirkung führt und in Vorstudien einen einen hohen Schutzeffekt erzielt hat.

Chemie der Porphyrine

Porphyrine sind eine Stoffklasse von farbigen Molekülen (nach griechisch πορφυρ[ί]α, porfir[í]a, dem Purpurfarbstoff). Das in roten Blutkörperchen vorkommende, sauerstoff-transportierende Protein Hämoglobin (der rote Blutfarbstoff) enthält als prosthetische Gruppe das Häm, ein Eisen(II)-Porphyrin, das aus Tetrapyrrol als Grundkörper aufgebaut ist. In seinem Zentrum ist ein Eisenion, das für die Sauerstoffbindung unabdingbar ist, komplexiert. Bei Störungen der Hämsynthese entstehen stattdessen regelwidrig andere Porphyrine, die Namensgeber der Porphyrie. Bei diesen Porphyrinen ist kein Eisenion im Stickstoffring verankert. Da Häm auch Bestandteil von vielen weiteren Proteinen wie Cytochromen oder Myoglobin ist, bedingt dieser zentrale Ort der Störung der Biosynthese eine Fülle unterschiedlichster Symptome bei Porphyrie in den verschiedenen Systemen: Nerven- und Verdauungssystem, innere Atmung, Haut und Psyche.

Historische Persönlichkeiten, die möglicherweise an einer Porphyrie litten

• Friedrich Wilhelm I. (1688–1740), König in Preußen. Angesichts der Wutanfälle (z. B. gegenüber seinem Sohn Friedrich), für die der „Soldatenkönig“ geschichtlich berüchtigt war, wird bei Friedrich Wilhelm I. Porphyrie vermutet.
• Georg III. (1738–1820), König von England. Anscheinend litt er an Porphyrie. Die Medikamente, die ihm vom königlichen Leibarzt meist unter Zwang verabreicht wurden, enthielten vermutlich Arsen-Verunreinigungen. Dies würde die langen und ausgeprägten Wahnsinnsanfälle erklären.^[1] Ida Macalpine stellte die Porphyrie-These zuerst auf, und stellte Auffälligkeiten in Georgs Verwandtschaft fest: Maria Stuart, die als hysterisch bezeichnet wurde; James I., der depressiv war, unter Magenproblemen litt, blutigen Urin gehabt haben soll, und plötzlich verstarb, sein Sohn Henry teilte diese Leiden; sowie unter anderem die kränkelnden Anna Stuart und Georg IV..^[2] Friedrich Wilhelm I. ist ebenfalls ein Verwandter. Alan Bennett schrieb ein Stück über den Fall Georg III. Durch John C. G. Röhl, Martin Warren und David Hunt konnte das Porphyrie-Gen bei Victoria von Sachsen-Coburg und Gotha nachgewiesen werden.
• Jean-Jacques Rousseau (1712–1778), französisch-schweizerischer Philosoph, litt laut Christoph Kunze neueren Forschungen zufolge an Porphyrie (siehe Nachwort von Christoph Kunze, in: Jean-Jacques Rousseau Die Bekenntnisse / Die Träumereien des einsamen Spaziergängers, Artemis & Winkler Dünndruckausgabe, S. 766).
• Auch bei Vincent van Gogh wird vermutet, dass er sich in einem Porphyrieanfall befand, als er sich das rechte Ohr abschnitt und es zu einer Prostituierten brachte.
• Werwolf- und Vampirlegenden werden manchmal auf Porphyrien zurückgeführt, was aber sehr spekulativen Charakter hat und nicht belegt ist. Die Symptome wie Lichtempfindlichkeit, krampfartige Anfälle und das Zurücktreten von Lippen (das zur Annahme des Hervorstehens der Eckzähne führt), passen nur theoretisch. Die von dem kanadischen Biochemiker David Dolphin aufgestellte Behauptung, Porphyrieerkrankte hätten früher zur Eigentherapie Blut getrunken, ist von der Fachwissenschaft als absurd zurückgewiesen worden, findet sich aber häufig in schlecht recherchierten Handbüchern und auf Websites zum Thema Vampire.

Literatur

Fachliteratur

• Die Erstbeschreibung der Porphyrie geschah durch Günther, Hans: Die Hämatoporphyrie. In: Dtsch. Arch. f. Klin. Med., 1912, 105, S.en 89-146.
• Gutiérrez, Pamela Poblete et al. (2004): Diagnostik und Therapie der Porphyrien: Eine interdisziplinäre Herausforderung. Deutsches Ärzteblatt 101, Ausgabe 18 vom 30.04.2004[1]
• Vetter, Christine (2006): Porphyrien- Erhebliche Dunkelziffer. Deutsches Ärzteblatt 103, Ausgabe 38 vom 22.9.2006 [2]
• Günther, Hans: Die Bedeutung der Hämatoporphyrine in Physiologie und Pathologie. In: Ergebnisse der allgemeinen Pathologie u. pathologischen Anatomie 1922. Jg. 20, Abt. 1. S. 608-764. München u. Wiesbaden 1922.
• Waldenström, Jan: Studien über Porphyrie. Stockholm 1937. In: Acta med. scand., 1937, Suppl. 82.
• Macalpine, Ida und Richard Hunter: The insanity of King George III, a Classic Case of Porphyria. British Medical Journal (BMJ) (1966), S. 65-71.
• Macalpine, Ida; Hunter, Richard; Rimington, C.: Porphyria in the Royal Houses of Stuart, Hanover, and Prussia - A Follow-up Study of George III's Illness. In: Brit. med. Journal. 1968, 1, 7-18.
• Macalpine. I. and R. Hunter: Georg III and the Mad Business. Penguin, London 1969.
• Claus A. Pierach und Erich Jennewein: Friedrich Wilhelm I. und die Porphyrie. Sudhoffs Archiv. Zeitschrift für Wissenschaftsgeschichte. Bd. 83 (1999), Heft 1. S. 50-66.
• John C.G. Röhl, Martin Warren & David Hunt: Purple Secret. Genes, Madness’ and the Royal Houses of Europe. London 1998 und 1999.

Literarische Verarbeitung

Isabel Allende: Paula, Chile 1994 -- Buch über die Tochter Paula, die an Porphyrie litt, der Schriftstellerin Isabel Allende.

Fußnoten

1. ↑ Martin Warren (Universität Kent) et al.: The Lancet, Bd. 366, Seite 332 kurzer Bericht darüber
2. ↑ Ida Macalpine, Richard Hunger, Claude Rimington, "Porphyria in the Royal Houses of Stuart, Hanover and Prussia: A Followup Study of George III's Illness", British Medical Journal, 1968, S. 7-18.

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