Phenobarbital

Phenobarbital (ursprünglicher Handelsname: Luminal^®; Hersteller: Desitin) ist ein 1912 eingeführter Arzneistoff aus der Gruppe der Barbiturate und wird in der Epilepsiebehandlung sowie zur Narkosevorbereitung eingesetzt. Es war ein vielgenutztes Schlafmittel bis weit in die zweite Hälfte des 20. Jahrhunderts hinein. Phenobarbital ist ein verkehrsfähiges und verschreibungsfähiges Betäubungsmittel nach deutschem Betäubungsmittelrecht. Arzneimittel, die bis zu 300 mg Phenobarbital pro Tablette oder Ampulle enthalten, sind allerdings von den strengen Verordnungsvorschriften des Betäubungsmittelgesetzes ausgenommen.

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Klinische Angaben

Anwendungsgebiete (Indikationen)

• Epilepsie
  • Grand mal
  • Impulsiv-Petit mal
  • Grand-mal-Schutz bei Petit-mal-Anfällen im Kindesalter
  • Status epilepticus (Injektionslösung)
• Narkosevorbereitung (Injektionslösung)

Phenobarbital ist bei Absencen sowie bei der Vorbeugung und Behandlung von Fieberkrämpfen nicht wirksam. Aufgrund seiner Risiken (Abhängigkeit, Vergiftung) und der Verfügbarkeit von Alternativen (z.B. Benzodiazepine) ist Phenobarbital seit 1992 nicht mehr als Schlafmittel zugelassen.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

• Erwachsene: 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht zur Epilepsiebehandlung
• Kinder: 3 bis 4 mg/kg Körpergewicht zur Epilepsiebehandlung

Die Tabletten sind auf zwei Dosen über den Tag verteilt einzunehmen. Die Behandlung einer Epilepsie ist in der Regel eine Dauerbehandlung. Bei plötzlichem Absetzen können sich die Anfälle mit vermehrter Heftigkeit wieder einstellen. Daher wird empfohlen, die Behandlung mit Phenobarbital nicht plötzlich, sondern durch langsames Verringern der Dosis abzusetzen. Bei längerer Anwendung von Phenobarbital besteht das Risiko einer Abhängigkeit.

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)

Phenobarbital darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen Phenobarbital oder andere Barbiturate
• akuter Alkohol-, Schlafmittel- und Schmerzmittelvergiftung
• Vergiftung durch Anregungsmittel oder dämpfende Psychopharmaka

Phenobarbital darf nur nach sehr sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung und unter strenger Überwachung gegeben werden bei

• akuter hepatischer Porphyrie
• schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen
• schweren Herzmuskelschäden
• Abhängigkeitserkrankungen in der Vorgeschichte
• Atemwegserkrankungen
• Vorschichte einer affektiven Störung, auch bei direkten Angehörigen
• Bewußtseinsstörung

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Bei gleichzeitiger Gabe anderer zentral wirksamer Arzneimittel (Psychopharmaka, Schmerz- und Schlafmittel, Mittel gegen Allergie) sowie Alkohol kann Phenobarbital deren Wirkung und deren Nebenwirkungen verstärken. Phenobarbital kann eine vermehrte Bildung von arzneimittelabbauenden Enzymen bewirken, die den Abbau einiger Medikamente, z. B. orale Medikamente zur Hemmung der Blutgerinnung, Kortikoide, Lamotrigin, Schilddrüsenhormone, Doxycyclin, Chloramphenicol, Azolantimykotika, Griseofulvin, oder orale Kontrazeptiva (die Pille) in der Leber beschleunigen und damit einen Wirkungsverlust herbeiführen können. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Felbamat und Phenobarbital kann die Blutkonzentration von Phenobarbital erhöht und die von Felbamat erniedrigt werden.

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Bei Kindern von Müttern, die während der Schwangerschaft mit Phenobarbital behandelt wurden, sind vermehrt Fehlbildungen zu beobachten. Phenobarbital ist gut placentagängig und darf während einer Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden. Unter Behandlung mit Phenobarbital kann es zu Folsäuremangel kommen, der Fehlbildungen begünstigt. Daher ist vor und während der Schwangerschaft zusätzlich Folsäure einzunehmen. Eine Überwachung der Entwicklung des ungeborenen Kindes mit Ultraschall und α-Fetoproteinbestimmung wird empfohlen. Entzugserscheinungen bei Neugeborenen der mit Phenobarbital behandelten Mütter sind beschrieben worden. Die Säuglinge sind daher sechs bis sieben Wochen lang durch einen Kinderarzt zu überwachen. Eine Phenobarbital-Behandlung sollte jedoch während der Schwangerschaft nicht ohne ärztliche Zustimmung unterbrochen werden, da ein plötzlicher Therapieabbruch zu epileptischen Anfällen der Schwangeren führen kann, die ihr und/oder dem ungeborenen Kind Schaden zufügen können

Phenobarbital geht in die Muttermilch über. Die Konzentration in der Muttermilch beträgt etwa 10 bis 45% der mütterlichen Blutkonzentration. Frauen, die mit hohen Dosen Phenobarbital behandelt werden, sollten nicht stillen. Die Phenobarbital-Blutkonzentration gestillter Säuglinge sollte regelmäßig überprüft werden. Ein Abstillen sollte langsam über mehrere Wochen erfolgen, um Entzugserscheinungen beim Kind zu vermeiden. Im Falle eines abrupten Abstillens bedarf es einer ärztlichen Überwachung des Säuglings.

Besondere Patientengruppen

Bei Patienten mit Leberzirrhose steigt die Halbwertszeit auf 4–8 Tage an. Auch bei eingeschränkter Nierenfunktion verzögert sich die Ausscheidung erheblich, daher sollte die zu verabreichende Dosis reduziert werden.

Unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen)

Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen liegt bei Erwachsenen insgesamt bei etwa 23%. Ernste Nebenwirkungen, die zu einer Unterbrechung der Behandlung führen, treten in ca. 4% der Fälle auf. Mit folgenden Nebenwirkungen ist sehr häufig (≥10%) zu rechnen: unerwünscht starke Beruhigung sowie Müdigkeit (Schläfrigkeit, Mattigkeit, Benommenheit, verlängerte Reaktionszeit), Schwindelgefühl, Kopfschmerz, Störung der Koordination von Bewegungsabläufen (Ataxie), eingeschränktes Urteilsvermögen, Verwirrtheit, Störung der Sexualfunktion (verminderte Libido, Impotenz). Am Morgen nach der abendlichen Verabreichung können Überhangeffekte (Konzentrationsstörung, Restmüdigkeit) die Reaktionszeit beeinträchtigen. Bei Kindern und älteren Patienten können häufig (1-10%) Erregungszustände auftreten (»paradoxe Reaktionen« mit Unruhe, Aggressivität und Verwirrung). Bei längerem Gebrauch in hohen Dosen kann sich eine Abhängigkeit entwickeln. Bei abruptem Absetzen nach Langzeitanwendung können Entzugssymptome auftreten.

Vergiftungen/Überdosisierung

Zeichen einer Vergiftung oder Überdosierung mit Phenobarbital können Schwindel, geistig-körperliche Regungslosigkeit (Stupor), Blutdruckabfall, Nierenversagen, Abfall der Körpertemperatur, Hautblasen, Störungen der Augenbewegungen (Nystagmus), Verminderung der Aufmerksamkeit, abgeschwächte Sehnenreflexe, Störungen der Gleichgewichtsregulation und der Bewegungskoordination (Ataxie), Benommenheit (Somnolenz), Schlaf, Koma, unzulängliche Atmung (Atemdepression) und/oder Schock mit anfangs engen und später weit geöffneten Pupillen sein.

Die Behandlung einer Phenobarbital-Überdosierung besteht aus Atem- und Kreislaufstabilisierung, Magenspülung (sofern sinnvoll) gefolgt von intensiver Überwachung und ggf. Behandlung je nach Zustand des Patienten. Phenobarbital kann aus dem Blut ausgewaschen werden (Hämodialyse, Hämoperfusion).

Pharmakologische Eigenschaften

Wirkungsmechanismus (Pharmakodynamik)

Phenobarbital ist ein starkes Beruhigungs- und Schlafmittel und wirkt gegen Krampfanfälle. Die Wirkung ist stark dosisabhängig und reicht von Beruhigung über leichte Dämpfung und Schlaf bis zur Betäubung.

Phenobarbital wirkt - wie auch andere Barbiturate - durch Bindung am GABA_A-Rezeptor. GABA ist der wichtigste hemmende Neurotransmitter des zentralen Nervensystems (ZNS) bei Säugetieren. Die Bindungsstelle für Barbiturate am GABA_A-Rezeptor unterscheidet sich von den Bindungsstellen für GABA selbst und auch von der für Benzodiazepine. Wie auch Benzodiazepine, verstärken Barbiturate die GABA-Wirkung am Rezeptor. Barbiturate blockieren auch AMPA-Rezeptoren (eine Untergruppe der Glutamat-Rezeptoren. Glutamat ist der wichtigste erregende Neurotransmitter im ZNS. Diese Kombination aus Verstärkung der hemmenden GABA-Wirkung und Blockade der erregenden Glutamat-Wirkung erklärt die dämpfende Wirkung dieser Arzneistoffe gut.

Aufnahme und Verteilung im Körper (Pharmakokinetik)

Die Aufnahme in den Körper nach oraler oder intramuskulärer Gabe ist nahezu vollständig. Maximale Phenobarbital-Konzentrationen im Blut werden bei oraler Gabe nach 6-18 Stunden beobachtet und bei intramuskulärer Gabe nach 3-5 Stunden. Maximale Konzentrationen im Gehirn wurden bei intravenöser Gabe nach 20-60 Minuten gemessen. Für die antikonvulsive Wirksamkeit werden Konzentrationen von 15–25 μg/ml benötigt. Konzentrationen ab 40 μg/ml gelten als toxisch. Die Halbwertzeit von Phenobarbital ist vom Lebensalter, von der Leberfunktion und vom pH-Wert des Urins abhängig. Sie beträgt bei Neugeborenen 3–7 Tage, bei Kindern 3 Tage und bei Erwachsenen 2–4 Tage. Die Proteinbindung beträgt 40 bis 60 %.

Bioverfügbarkeit

Die Bioverfügbarkeit eines Arzneimittels wird u.a. von seinen galenischen Eigenschaften bestimmt und ist daher produktabhängig. Luminal^® hat eine Bioverfügbarkeit zwischen 80 und 100%.

Metabolismus (Stoffwechsel)

Phenobarbital wird hauptsächlich in der Leber verstoffwechselt und an Glucuronsäure gekoppelt ausgeschieden. 10-40 % werden unverändert über den Urin ausgeschieden. Pro Tag werden etwa 10-20% des Arzneistoffes ausgeschieden. Durch eine vermehrte Bildung von arzneimittelabbauenden Enzymen steigert Phenobarbital sowohl den eigenen Abbau als auch den Abbau anderer Arzneistoffe.

Toxikologie

Die LD₅₀ bei der Maus wurde mit 323 mg/kg (oral) bzw. mit 234 mg/kg bei intraperitonealer Gabe bestimmt. Die entsprechenden Daten für die Ratte lagen bei 660 und 190 mg/kg. Bei der Katze wurde eine LD₅₀ von 175 mg/kg nach oraler Gabe beschrieben und für das Kaninchen 185 mg/kg nach intravenöser Verabreichung.

Weitere Informationen

Geschichte

Das erste Barbiturat, Barbital (Veronal^®), wurde 1902 von Emil Fischer und Joseph von Mering (Bayer AG) synthetisiert. Fischer synthetisierte bis 1904 etliche ähnliche Substanzen, darunter auch Phenobarbital. Bayer führte Phenobarbital 1912 unter dem Handelsnamen Luminal^® als Schlafmittel ein. Alfred Hauptmann beschrieb noch im gleichen Jahr erstmals die antiepileptische Wirkung von Phenobarbital.^[1] Sein Beitrag zur Behandlung der Epilepsie gilt heute als seine größte wissenschaftliche Leistung.^[2] Aus diesem Grund wird seit 1979 der Alfred-Hauptmann-Preis für Epilepsieforschung verliehen.

In der Zeit des Nationalsozialismus wurde Phenobarbital zur gezielten Tötung Kranker und Behinderter eingesetzt. Hermann Paul Nitsche entwickelte 1940 in der Heilanstalt Leipzig-Dösen das Luminal-Schema bei dem über mehrere Tage dreimal täglich Phenobarbital injiziert wurde. Die Tötungsmethode war unauffällig, da die Gabe von Phenobarbital als Beruhigungsmittel übliche Praxis war. An den Versuchen in Dösen starben etwa 60 Patienten. Das Luminal-Schema wurde zunächst zur Ermordung von etwa 5.000 behinderten Kindern eingesetzt. In der zweiten Phase der nationalsozialistischen »Euthanasie«, der Aktion Brandt, wurde Phenobarbital auch zur Ermordung einer weit größeren Zahl Erwachsener eingesetzt.^[3]

Das Warenzeichen Luminal^® wurde in den 1990er Jahren von Bayer an die Desitin Arzneimittel GmbH für Deutschland und einige weitere Länder übertragen.

Heutige Bedeutung

Phenobarbital ist das meistgenutze Antikonvulsivum in Entwicklungsländern.^[4] Es wird aber auch in wohlhabenderen Ländern immer noch häufig genutzt^[5] obwohl es - bis auf wenige seltene Epilepsiesyndrome - eher als Mittel der ferneren Wahl eingestuft wird. Die WHO führt Phenobarbital als unentbehrliches Antikonvulsivum^[6] und empfiehlt es als Mittel der ersten Wahl für fokale und generalisierte Anfälle für Patienten in Entwicklungsländern.^[7]

Phenobarbital gilt - neben Kaliumbromid - als Mittel der ersten Wahl bei der Behandlung von Haustieren mit Krampfanfällen.^[8]

Der Wirkstoff wird häufig bei Suiziden verwendet, so auch beim Massensuizid der US-amerikanische Sekte Heaven's Gate.

Das nun bald 100 Jahre alte Warenzeichen Luminal^® ist der Titel

• eines Songs der schwedischen Elektro-Gruppe Covenant (Album »Sequencer« 1996/97)
• eines 1998 beim Mailänder Verlag Feltrinelli erschienenen Romans von Isabella Santacroce
• eines 2004 erschienenen Albums des britischen Elektro-Duos Sounds From The Ground
• eines 2003 erschienenen Films des italienischen Regisseurs Andrea Vecchiato (»Bester Film« beim Roma Independent Film Festival; Musik Michael Nyman)

und der Name eines postpunk-Schallplattenlabels aus Providence (Rhode Island).

Handelsnamen und Darreichungsformen

Alle Phenobarbital-Darreichungsformen sind rezeptpflichtig.

Deutschland

• Luminal^® Tabletten (1 Tablette enthält 100 mg Phenobarbital)
• Luminal^® Injektionslösung 1 Ampulle (1 ml enthält 219 mg Phenobarbital-Natrium = 200 mg Phenobarbital)
• Luminaletten^® Tabletten (1 Tablette enthält 15 mg Phenobarbital)
• Phenobarbital 100 Dibropharm (1 Tablette enthält 100 mg Phenobarbital)

Lepinal^® und Phenaemal^® befinden sich nicht mehr im Handel.

Österreich

Phenobarbital ist in Österreich nicht registriert. Es wird vielfach auf das Barbiturat Barbexaclon (Maliasin^®; Hersteller: Abbott) ausgewichen. Phenobarbital-Injektionslösung kann über Klinikanforderung zur Behandlung des Status epilepticus eingesetzt werden.

Schweiz

• Aphenylbarbit^® Tabletten (15, 50, 100 oder 200 mg Phenobarbital; Hersteller: Streuli)
• Aphenylbarbit^® Zäpfchen (15, 50, oder 100 mg Phenobarbital; Hersteller: Streuli)
• Luminal^® Tabletten (100 mg; Hersteller: Merck)
• Phenobarbital 50 Hänseler Tabletten (50 mg; Hersteller Hänseler)

Quellen

1. ↑ Hauptmann A. Luminal bei Epilepsie. Munch Med Wochenschr 1912;59:1907-9
2. ↑ Kumbier E, Haack K. Wie aus einem Schlafmittel ein Antiepileptikum wurde. Die Entdeckung der antiepileptischen Wirkung von Phenobarbital durch Alfred Hauptmann. Akt Neurol 2004;31:302–6
3. ↑ Böhm B, Markwardt H. Hermann Paul Nitsche (1876-1948). Zur Biographie eines Reformpsychiaters und Hauptakteuers der NS-»Euthanasie« in: Stiftung Sächsische Gedenkstätten (Hrsg.): Nationalsozialistische Euthanasieverbrechen. Beiträge zur Aufarbeitung ihrer Geschichte in Sachsen. Sandstein Dresden 2004, ISBN 3-937602-32-1. Seite 87
4. ↑ Kwan P, Brodie MJ. Phenobarbital for the Treatment of Epilepsy in the 21st Century: A Critical Review. Epilepsia 2004;45:1141–9.
5. ↑ Baldy-Moulinier M, Covanis A, D'Urso S et al. Therapeutic strategies against epilepsy in Mediterranean countries. Seizure 1998;7:513–20.PMID 9888499
6. ↑ World Health Organization. Model List of Essential Medicines. Geneva: WHO 2007 (15. Ausgabe, März 2007 – PDF, englisch)
7. ↑ World Health Organization. Initiative of support to people with epilepsy. Geneva: WHO 1990 (unpublished document WHO/MNH/MND/90.3)
8. ↑ Dowling PM. Update on therapy of canine epilepsy. Can Vet J 1999;40: 595–8. PMID 12001345

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