Pankreastumor

Pankreastumoren sind krankhafte Auftreibungen in der Bauchspeicheldrüse, dem Pankreas. In den meisten Fällen handelt es sich um einfache Zysten oder nach Entzündungen verbliebene Pseudozysten, die nur selten Symptome verursachen und meist keiner Behandlung bedürfen.

Etwa 30 % der bildgebend nachgewiesenen Raumforderungen in der Bauchspeicheldrüse sind echte Neoplasmen, d.h. Gewebsneubildungen. Das Organ enthält sowohl exokrine Drüsenzellen, deren Sekret in den Darm abgegeben wird, als auch endokrines Gewebe, welches Hormone produziert. Pathologen unterscheiden bei den echten Pankreastumoren daher exokrine und endokrine Tumoren. 98 % der Pankreastumoren entstehen aus dem exokrinen Organ, nämlich aus dem Gangepithel und den Azinuszellen. Unter ihnen sind einige wenige gutartige Tumoren (Zystadenome und muzinöse Zystome); die übrigen sind bösartige Karzinome. Auch Tumoren des pankreatischen Binde- und Lymphgewebes werden zu den exokrinen Tumoren gezählt. Die wenigen Tumoren des endokrinen Pankreasgewebes (Inselzellen) sind vorwiegend im Rahmen von bestimmten erblichen Syndromen von Bedeutung; sporadische Fälle sind äußerst selten.

Drei Viertel der Tumoren entstehen im Pankreaskopf, dem am weitesten rechts gelegenen Anteil; 20 % im mittleren Anteil (Korpus) und 5 % im linksseiten Ausläufer, dem Pankreasschwanz.

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Exokrine Pankreastumoren

Zu den Tumoren des exokrinen Pankreas zählen:

Seröses Zystadenom

Synonym: mikrozystisches Adenom. Dieser benigne Tumor wird bei Frauen im höheren Lebensalter beobachtet und stellt zumeist einen Zufallsbefund dar. Er liegt oft im Pankreasschwanz, ist 6-10 cm groß und besteht aus kleinen Zysten mit serösem Inhalt, die um eine zentrale sternförmige Narbe angeordnet sind. Diese Zysten sind mit kubischem Epithel ausgekleidet. Seröse Zystadenokarzinome sind extrem selten.

Adenokarzinom

Das duktale Adenokarzinom („Pankreaskarzinom“) mit seinen Varianten ist der bei weitem häufigste Tumor des Pankreas. Die Inzidenz liegt bei 10/100.000 Einwohner und Jahr. Es handelt sich damit um den dritthäufigsten Tumor des Verdauungstrakts. Mit etwa 3% steht das Pankreaskarzinom an 12. Stelle der Krebserkrankungen. Unter den Krebstodesfällen belegt es wegen seiner hohen Letalität in Europa je nach Land den Platz 5-7. Die TNM-Klassifikation wird wie folgt vorgenommen:

Die Ätiologie des duktalen Adenokarzinoms ist unklar. Rauchen, fettreiche Ernährung, chronische Pankreatitis, Diabetes mellitus, und chemische Kanzerogene (Naphthalamin, Benzidin, Nitrosamin) scheinen prädisponierend zu wirken. Genetische Untersuchungen haben Veränderungen des K-ras- (Mutation am Codon 12) und p53-Gens (auf Chromosom 17q) gefunden. Betroffen sind 40-60-jährige, überwiegend Männer (1,5 : 1).

Der Tumor tritt bevorzugt (60 – 70%) im Pankreaskopf auf und ist bei Diagnosestellung meist zwischen 2-5 cm groß. Er ist unscharf begrenzt, von fester Konsistenz und grau-gelblicher Farbe. Es kommt häufig zu einer tumorösen Stenose des intrapankreatisch verlaufenden Teils des Ductus choledochus, häufig auch zu einer Stenose des Ductus pankreaticus und / oder einer Infiltration der Duodenalwand.

  Das histologische Bild wird geprägt durch atypische, meist noch relativ gut differenzierte gangartige Drüsenstrukturen mit Schleimproduktion. Die wichtigsten histologischen Varianten des duktalen Adenokarzinoms sind das adenosquamöse Karzinom, das muzinöse nichtzystische Karzinom und das anaplastische (undifferenzierte) Karzinom.

Die ersten Metastasen finden sich in den regionären Lymphknoten und – nach hämatogener Metastasierung – in der Leber. Tumoren im Pankreaskörper und Pankreasschwanz sind bei Diagnosestellung zumeist größer als Pankreaskopftumoren und haben bereits zu Lebermetastasen oder einer Peritonealkarzinose geführt.

Das Leitsymptom des Pankreaskopfkarzinoms ist der stetig zunehmende „schmerzlose“ (d.h. nicht von Koliken begleitete) Ikterus, der durch die Stenose des distalen Ductus choledochus verursacht wird. Im Gegensatz zum Karzinom in der Papilla Vateri ist der Ikterus jedoch kein Frühsymptom. Weitere häufige, aber uncharakteristische Symptome sind Gewichtsverlust und abdominale, in den Rücken ausstrahlende Schmerzen. Der Verschluß des Pankreasgangs führt zu einer Entzündung, die die Drüsenfunktion beeinträchtigt und zu Maldigestion, Gewichtsverlust und Diabetes führen kann. Die Tumoren können durch Ultraschall, Endosonographie und Computertomographie erfasst werden. Der tumorbedingte Gangabbruch im Ductus choledochus oder Ductus pancreaticus ist das Hauptkriterium in der ERCP. Die Tumoren produzieren die Tumormarker CEA (Carcinoembryonales Antigen) und CA 19-9, die im Serum in erhöhter Konzentration nachgewiesen werden können (Therapie- und Verlaufsbeurteilung).

Der mechanische Ikterus führt zur Leberinsuffizienz, wenn er nicht endoskopisch (stenting) oder chirurgisch (Bypass-Operation) behandelt wird. Die lokale Tumorausbreitung kann außerdem eine Duodenalstenose oder Aszites bei Peritonealkarzinose zur Folge haben. Gelegentlich tritt eine (paraneoplastische) Thrombophlebitis auf. Die Prognose dieser Tumoren ist schlecht. Nur 10 – 15% der Tumoren sind zum Zeitpunkt der Diagnose noch operabel, und nur 1 – 2% der operierten Patienten überleben fünf Jahre. Inoperable Tumoren sprechen kaum auf Chemotherapie an.

Muzinös-zystischer Tumor

Synonym: muzinöses Zystadenom, Zystadenokarzinom. Diese Tumoren sind bekannt dafür, dass nach langem Verlauf oder unvollständiger Resektion Übergänge von muzinösen Zystadenomen zu Zystadenokarzinomen möglich sind. Diese verhalten sich dann in Ausbreitung und Prognose wie duktale Pankreaskarzinome. Wegen dieser malignen Potenz werden sie unter dem Begriff muzinös-zystischer Tumor zusammengefasst. Frauen im Alter zwischen 40 und 60 Jahren sind bevorzugt betroffen. Die Tumoren haben einen Durchmesser von durchschnittlich 10 cm und bestehen aus einzelnen großen Zysten, die zähen Schleim enthalten. Das kubische Epithel ist entweder gut differenziert oder zeigt deutliche Atypien. Gelingt die totale Resektion des Tumors, ist die Prognose gut.

Intraduktales papillär-muzinöses Karzinom

Synonym: Intraduktaler papillär-muzinöser Tumor. Diese Tumorgruppe ist durch intraduktale Entstehung und Ausbreitung gekennzeichnet. Davon ist vor allem der Pankreasgang im Kopfteil der Drüse betroffen. Das normale Gangepithel wird durch hochzylindrische neoplastische Zellen ersetzt, die zum einen papilläre Proliferationen, zum anderen viskösen Schleim bilden. Dadurch kommt es zur zystischen Dilatation (3-4 cm) des betroffenen Gangabschnitts, der makroskopisch mit weichem papillärem Tumorgewebe und/oder Schleim gefüllt ist. Letzterer fließt wegen seiner Viskosität nur schwer über die Papille ab. Die Tumorzellen können sich auch auf sekundäre Gänge ausdehnen und in seltenem Falle das gesamte Pankreas erfassen. Schließlich findet sich bei etwa 30% der Patienten ein Übergang in ein invasives Karzinom, welches meist dem Typ eines muzinösen nichtzystischen Karzinoms entspricht, das auch Kolloidkarzinom genannt wird, da der massiv von den Tumorzellen gebildete Schleim große Schleimseen im Parenchym bildet.

Die intraduktalen papillär-muzinösen Tumoren kommen bei Männern etwas häufiger vor als bei Frauen und treten vornehmlich im Alter zwischen 60 und 70 Jahren auf. Häufige Symptome sind pankreatitisartige Schmerzen und schließlich nach langer Krankheitsdauer eine exokrine Pankreasinsuffizienz. Die Ursache für diese Symptomatik ist die durch Schleim und/oder Tumorgewebe bedingte Obstruktion des Pankreasgangs, die dazu führt, dass das noch normale Pankreasgewebe wie bei einer chronisch-obstruktiven Pankreatitis sklerosiert.

Die Prognose der intraduktal papillär-muzinösen Tumoren, ob Adenom oder Karzinom, ist sehr gut, wenn der Tumor vollständig entfernt werden kann. Dies gilt auch noch für den Fall des invasiven Karzinoms, wenn der invasive Anteil das Pankreasparenchym noch nicht überschreitet.

Azinuszellkarzinom

Dieser seltene Tumor der Azinuszellen kommt doppelt so häufig bei Männern wie bei Frauen vor (Altersgipfel: 55-65 Jahre). Obwohl die Tumoren gewöhnlich relativ groß sind (4-6 cm), werden sie oft erst entdeckt, wenn sie bereit in die Leber metastasiert haben. Gelegentlich kommt es bei Azinuszellkarzinomen, bedingt durch eine massive Sekretion von Lipase aus den Tumorzellen, zu subkutanen Fettgewebenekrosen und Polyarthralgien.

Tumoren der Papilla Vateri

Die Tumoren im Bereich der Papilla Vateri (Papilla duodeni major) sind meist Adenokarzinome mit gleicher Histologie wie die duktalen Pankreaskarzinome. Gelegentlich gehen diese Karzinome aus tubulovillösen Adenomen hervor, die histologisch den Adenomen des Duodenums entsprechen. Die Prognose des Papillenkarzinoms ist besser als die des Pankreaskarzinoms, da der rasch auftretende Ikterus zur frühzeitigen Diagnose des Tumors führt. Die lokale Ausbreitung und Metastasierung entsprechen denen des Pankreaskarzinoms.

Endokrine Tumoren

Zu den Tumoren des endokrinen Pankreas zählen:

• Insulinom
• Gastrinom (Zollinger-Ellison-Syndrom)
• Somatostatinom
• Glucagonom
• VIPom (Verner-Morrison-Syndrom)

Es handelt sich um Tumoren mit histologisch endokrinem Aufbau („Insellzelltumoren“). Durch die unkontrollierte Sekretion von Hormonen (Insulin, Gastrin, vasoaktives intestinales Peptid oder Glucagon) können charakteristische Syndrome hervorgerufen werden. Diese Tumoren werden daher als Insulinome, Gastrinome, VIPome und Glucagonome klassifiziert. Sog. nichtfunktionelle Tumoren weisen dagegen keine hormonelle Symptomatik auf.

Endokrine Pankreastumoren machen nur 1-2 % aller Pankreastumore aus und können in jedem Alter auftreten. Ein gehäuftes Auftreten findet man beim Syndrom der Multiple endokrine Neoplasie (MEN1-Syndrom). Ansonsten sind neuroendokrine Pankreastumoren im Kindesalter extrem selten; beim Erwachsenen treten sie in allen Altersklassen sowie bei Männern und Frauen etwa gleich häufig auf, sind insgesamt aber nicht häufig. Die Prävalenz beträgt unter 1/100000. Insulinome und Gastrinome machen 60 %, nichtfunktionelle Tumoren 30 % dieser Neoplasien aus.

Morphologie

Es handelt sich um gut begrenzte, solitäre runde Tumoren mit einem Durchmesser von 1-4 cm, die in allen Teilen des Pankreas auftreten können. Histologisch handelt es sich um monomorphe Tumorzellen mit einem feingranulären Zytoplasma. Die Zellen sind solide, trabekulär und pseudoglandulär angeordnet. Die immunzytochemische Darstellung der Hormone erlaubt eine funktionell-morphologische Einteilung dieser Tumoren. Elektronenmikroskopisch finden sich in den Tumorzellen membranbegrenzte neurosekretorische Hormongranula. Es finden sich monomorphe Zellen mit runden Zellkernen. Immunhistologisch sind endokrine Tumoren positiv für die Marker CGa, Syn und NSE.

Obwohl die neuroendokrinen Pankreastumoren histologisch hochdifferenziert sind, verhalten sie sich mit Ausnahme des Insulinoms häufig maligne. Dies gilt vor allem für Gastrinome, VIPome, Glucagonome und nichtfunktionelle Tumoren. Da die histologischen Kriterien für Malignität bei diesen Tumoren unzuverlässig sind, kann nur das Vorhandensein von Metastasen oder eine Tumorinvasion in umgebende Organe den Nachweis der Malignität sichern. Die ersten Metastasen finden sich in den regionären Lymphknoten und in der Leber. Trotz Metastasierung können häufig lange Überlebenszeiten (5-10 Jahre) beobachtet werden.

Prognose

Die Prognose bei gutartigen (benignen) Tumoren ist gut. Bei bösartigen (malignen) Formen beträgt die mittlere Überlebenszeit 1/2 Jahr, wobei auch einzelne Verläufe über 2 Jahre beschrieben sind.

Kriterien zu Einschätzung der Prognose von endokrinen Pankreastumoren (WHO 2000)

• ^a Infiltration angrenzender Organe (z.B. Duodenum, Magen)
• ^b Insulinome
• ^c Insulinome und andere funktionell aktive Tumoren (z.B. Glucagonome)

Darüber hinaus gibt es hormoninaktive (neuro)endokrine Pankreastumore, die zwar geringe Mengen an Hormonen bilden können, diese aber nicht freisetzen und somit auch keine Symptome i.S. einer hormonellen Überproduktion verursachen (wie z.B. die o.g. Gastrinome, Insulinome etc.). Sie können lange Zeit asymptomatisch bleiben.

Ein relativ zuverlässiger Tumormarker für neuroendokrine Tumore (hormonaktiv u. hormoninaktiv) ist Chromogranin A (CgA), der im Blut bestimmt werden kann. Bei 60-80% aller Erkrankten zeigt sich eine Erhöhung von CgA.

Literatur

• W. Böcker, H. Denk, Ph. U. Heitz: Pathologie, 3. Auflage, April 2004, ISBN 3-437-42381-9
• K. J. Bühling, J. Lepenies, K. Witt: Intensivkurs Allgemein und spezielle Pathologie, 3. Auflage, 2004, ISBN 3-437-42411-4
• Syad Massalme: Crashkurs Pathologie, 1. Auflage, 2004, ISBN 3-437-43380-6