Orlistat

Orlistat oder Tetrahydrolipstatin ist ein halbsynthetisches Derivat von Lipstatin (Lipstatin wird aus Streptomyces toxytricini isoliert). Der unter dem Handelsnamen Xenical^® seit 1998 von Roche vermarktete Wirkstoff ist ein Arzneimittel zur Übergewichts-Therapie. Es hemmt fettzerlegende Enzyme lokal im Magen-Darm-Trakt und hat keine bekannten systemischen Wirkungen. Die Hauptfunktion ist die Behandlung von Übergewicht ("Adipositas") mittels Verringerung der Fettresorption aus der Nahrung, wodurch die Energieaufnahme ("Kalorien"-Aufnahme) verringert wird. Der Appetit wird jedoch nicht gezügelt. Die bisherigen Daten zeigen, daß nach 3 x 120 mg Orlistat täglich eine Reduktion des Körpergewichtes in gleichem Ausmaß erreicht wird, wie dies auch für Appetitzügler ("Anorektikum") mit zentraler Wirkung beschrieben ist, jedoch ohne deren gravierende Nebenwirkungen und ohne unerwünschte zentralnervöse Effekte. Das Medikament sollte nur in Kombination mit einer ärztlich überwachten Reduktions-Diät eingesetzt werden.

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Pharmakologie

Pharmakodynamik

• Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiadipositum
• ATC-Code: A08A B01.

Orlistat hemmt wirksam, spezifisch und lang anhaltend fettverdauende Enzyme ("Lipasen") des Magen-Darm-Traktes. Die therapeutische Wirkung beginnt innerhalb des Magens und setzt sich im Bereich des oberen Dünndarms fort. Chemisch gesehen bindet Orlistat kovalent an das aktive Zentrum der gastrischen und pankreatischen Lipasen. Dadurch werden diese Lipasen irreversibel inaktiviert und können die in Form von Triglyceriden vorliegenden Nahrungsfette nicht mehr in resorbierbare freie Fettsäuren und Monoglyceride zerlegen ("hydrolysieren"). In der Folge werden die Verdauung und die Resorption von bis zu 35% der mit der Nahrung aufgenommenen Fette verhindert und so das Serumcholesterin gesenkt. Hieraus resultiert primär ein Verringerung des Körpergewichtes, wodurch sich sekundär die Glukosetoleranz verbessert und erhöhte Blutdruckwerte sinken können (siehe "metabolisches Syndrom").

Klinische Studien

In den bisher vorgelegten placebokontrollierten vier 2-Jahresstudien ^[1][2][3][4] und in einer 4-Jahresstudie^[5] wurde die Behandlung jeweils mit einer energiereduzierten ("hypokalorischen") Ernährung kombiniert. Die gesammelten Ergebnisse aus diesen Untersuchungen zeigen, dass die 12wöchige Kombinations-Behandlung bei 37% der mit dem Fettbremser behandelten Patienten und bei 19% der Placebo-Patienten zu einem Gewichtsverlust von mindestens 5% ihres Körpergewichtes im Vergleich zum Behandlungsbeginn führte. Wird die Behandlung weiter fortgesetzt, nehmen die Probanden noch mehr ab: 49% der mit Orlistat behandelten Patienten und 40% der mit Placebo behandelten Patienten verloren im ersten Jahr weitere 10% ihres Körpergewichtes oder mehr im Vergleich zum Anwendungsbeginn. Umgekehrt kommt es ohne anfänglichen Behandlungserfolg während der ersten 12 Wochen nur selten zu einem so deutlichen Gewichtsverlust.

Insgesamt lag der Anteil von Patienten, die unter Einnahme von 120mg Orlistat in Kombination mit einer hypokalorischen Ernährung 10 Prozent ihres Ausgangskörpergewichtes oder mehr verloren hatten, bei 20%, bei Placebo hingegen bei 8%. Im Mittel betrug der Unterschied des erreichten Gewichtsverlustes zwischen Arzneimittel- und Placebo-Gruppen 3,2 kg.

Weitere Daten aus klinischen Studien legen die Möglichkeit nahe, dass der unter Orlistat-Anwendung erreichte Gewichtsverlust das Auftreten einer Erwachsenen-Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus Typ II) hinauszögert.^[5] Eine weitere Studie zeigte, dass mit einer Kombinations-Behandlung aus Orlistat, hypokalorischer Ernährung, Multivitamin-Gabe und körperlicher Bewegung auch bei der Problemgruppe der adipösen Jugendlichen eine vergleichbare Gewichtsreduktion wie bei Erwachsenen zu erreichen ist (unter Studienbedingungen).^[6] Grundsätzlich können alle mit der Adipositas assoziierte Risikofaktoren günstig beeinflusst werden: Senkung des Gesamtcholesterins, Senkung des "bösen" LDL- und Anstieg des "guten" HDL-Cholesterins, Senkung des Nüchtern-Blutzuckers, der Insulinkonzentrationen im Serum, Abfall der systolischen und diastolischen Blutdruckwerte.^[7]

Pharmakokinetik

Untersuchungen bei normalgewichtigen und übergewichtigen Probanden haben gezeigt, dass der Wirkstoff nur in sehr geringem Maß in den Körper aufgenommen wird. Plasmakonzentrationen des nicht verstoffwechselten Orlistat waren acht Stunden nach der oralen Einnahme von Orlistat nicht messbar (< 5 ng/ml). Zumeist konnte bei therapeutischen Dosierungen nicht metabolisiertes Orlistat nur sporadisch und nur in äußerst niedrigen Konzentrationen (< 10 ng/ml oder 0,02 μmol) im Plasma nachgewiesen werden, wobei keine Kumulation erkennbar war. Dies lässt auf eine minimale Resorption schließen.

Indikation/Anwendungsgebiete

Orlistat ist in Verbindung mit einer leicht hypokalorischen Kost zur Behandlung von adipösen Patienten mit einem Körpermasseindex ("body mass index" - BMI) von ≥30 kg/m2 oder von übergewichtigen Patienten (BMI ≥28 kg/m2) mit begleitenden, gewichtsabhängigen Risikofaktoren angezeigt. Die Behandlung mit Orlistat sollte nach 12 Wochen abgebrochen werden, wenn der Gewichtsverlust nicht mindestens 5% des Körpergewichtes zu Beginn der Medikation beträgt.

Kontraindikation/Gegenanzeigen

• Chronisches Malabsorptionssyndrom
• Cholestase
• Schwangerschaft, Stillzeit
• Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der Hilfsstoffe

Nebenwirkung/Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Hauptsächlich werden Magen-Darm-Nebenwirkungen beobachtet, vor allem im ersten Anwendungsjahr: Fettiger Stuhlgang ("Steatorrhoe"), ölige Absonderungen, vermehrte Darmperistaltik, Stuhldrang und vermehrter Stuhlgang, Darmwinde ("Flatulenz"). Die Serumspiegel fettlöslicher Vitamine sinken unter Orlistat infolge einer Beeinträchtigung der Resorption durch das Medikament. Erniedrigte Werte sind für Vitamin D, E und beta-Carotin dokumentiert.^[1] Normalbereiche werden zwar im Durchschnitt nicht unterschritten, jedoch können in einzelnen Fällen pathologisch erniedrigte Werte vorkommen. Unter Umständen sollte dann eine therapiebegleitende Vitamin-Ergänzung erfolgen.

Verfügbarkeit

In Deutschland (zugelassen seit 1998), Österreich und der Schweiz ist Xenical - wie in vielen anderen Staaten der Erde - nur auf Rezept erhältlich.

In Australien und vielen Teilen Asiens ist das Medikament rezeptfrei in Apotheken erhältlich (120 mg/84 Kapseln). Im Februar 2007 hat die Arzneimittelzulassungsbehörde FDA der USA die Zulassung für eine rezeptfreie Dosierung erteilt. Das Präparat ist in den USA unter der Bezeichnung alli^® im Handel und enthält pro Kapsel 60 mg Orlistat.^[8]

Die europäische Arzneimittelbehörde EMEA prüft zurzeit den Zulassungsantrag des Herstellers für die Einführung des OTC-Präparats auf dem europäischen Markt.

Einzelnachweise

1. ↑ ^{a b} Sjöström L, Rissanen A, Andersen T, Boldrin M, Golay A, Koppeschaar HP, Krempf M: Randomised placebo-controlled trial of orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patients. European Multicentre Orlistat Study Group. Lancet. 1998 Jul 18;352(9123):167-72 (Abstract).
2. ↑ Davidson MH, Hauptman J, DiGirolamo M, Foreyt JP, Halsted CH, Heber D, Heimburger DC, Lucas CP, Robbins DC, Chung J, Heymsfield SB: Weight control and risk factor reduction in obese subjects treated for 2 years with orlistat: a randomized controlled trial. JAMA. 1999 Jan 20;281(3):235-42. Erratum in: JAMA 1999 Apr 7;281(13):1174 (Abstract - nach Registrierung kostenloser Volltext).
3. ↑ Rössner S, Sjöström L, Noack R, Meinders AE, Noseda G: Weight loss, weight maintenance, and improved cardiovascular risk factors after 2 years treatment with orlistat for obesity. European Orlistat Obesity Study Group. Obes Res. 2000 Jan;8(1):49-61 (Abstract).
4. ↑ Karhunen L, Franssila-Kallunki A, Rissanen P, Valve R, Kolehmainen M, Rissanen A, Uusitupa M: Effect of orlistat treatment on body composition and resting energy expenditure during a two-year weight-reduction programme in obese Finns. Int J Obes Relat Metab Disord. 2000 Dec;24(12):1567-72 (Abstract).
5. ↑ ^{a b} Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN, Sjöström L: XENical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care. 2004 Jan;27(1):155-61. Erratum in: Diabetes Care. 2004 Mar;27(3):856 (Abstract - nach Registrierung kostenloser Volltext).
6. ↑ Chanoine JP, Hampl S, Jensen C, Boldrin M, Hauptman J: Effect of orlistat on weight and body composition in obese adolescents: a randomized controlled trial. JAMA. 2005 Jun 15;293(23):2873-83. Erratum in: JAMA. 2005 Sep 28;294(12):1491 (Abstract - nach Registrierung kostenloser Volltext).
7. ↑ Siepmann M, Kirch W (Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft): Orlistat (Xenical®) – sinnvoll bei Adipositas? Arzneiverordnung in der Praxis. 1999 Apr; 1:8 (Volltext).
8. ↑ FDA Approves Orlistat (alli^®) for Over-the-Counter Use 7. Februar 2007

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