Kallmann-Syndrom

Als Kallmann-Syndrom (KS) oder olfaktogenitales Syndrom bezeichnet man einen angeborenen Symptomkomplex aus Hypo- bzw. Anosmie (verminderter bis fehlender Geruchssinn) in Verbindung mit Hoden- bzw. Ovarialhypoplasie (Unterfunktion) bedingt durch einen hypogonadotropen Hypogonadismus. Benannt ist es nach dem deutschen Psychiater Franz Josef Kallmann. Die erste Erwähnung fand es 1856 in einer Veröffentlichung von Aureliano Maestre de San Juan (1828-1890). In spanischsprachigen Teilen der Welt ist das Syndrom immer noch nach diesem benannt (Maestre de San Juan-Kallmann-de Morsier Sindrome´). Das Kallmann-Syndrom ist bei Männern (1:10.000) häufiger als bei Frauen (1:50.000), da es X-chromosomal vererbt wird. Frauen sind meist Konduktorinnen, das heisst selbst sind sie nur heterozygot von der Veränderung betroffen und deshalb nicht krank, sie geben das Syndrom aber an ihre Söhne weiter, die dann krank sind. Das Kallmann-Syndrom (KS) selbst ist eine Unterform des Hypogonadismus. ICD-10 E23.0

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Molekularer Hintergrund

Ursächlich für das Kallmann-Syndrom ist eine Mutation die eines der Proteine betrifft die bei der Entwicklung des Bulbus olfactorius und bestimmter Kerngebiete des Hypothalamus eine entscheidende Rolle spielen. Wray, Grant und Gainer zeigten 1989, dass Gonadoliberin (GnRH) produzierende Zellen während der Embryonalentwicklung aus der nasalen Placode über einen nicht völlig geklärten Weg in das Vorderhirn einwandern. Die Zellkörper liegen im supraoptischen Kerngebiet des Hypothalamus, die Ausläufer (Axone) reichen bis in die laterale Eminentia mediana, wo sie die Releasing-Hormone in den Portalkreislauf abgeben, welche die Freisetzung der Gonadotropine (LH, FSH) stimulieren und somit die Spermatogenese und Testosteron-Produktion beim Mann und den Zyklus bei der Frau steuern. Beim KS kommt es genetisch bedingt zu einer Aplasie des Bulbus Olfaktorius.

Für vier Formen des KS sind die ursächlichen Mutationen bekannt:

• Kal 1^[1] (X-chromosomal rezessiv, Mutation des Proteins Anosmin)
• Kal 2^[2] (Funktionsverlust des Fibroblast growth factor receptor Gen FGFR1, vielfältige Aufgaben in der morphogenetischen Entwicklung, autosomal dominanter Vererbungsgang, Genlocus Locus 8p12-p11.2)
• Kal 3^[3] (Mutation im Prokineticin Rezeptor, Genlocus 20p13)
• Kal 4^[4] (Mutation im Prokineticin2 Gen, Ligand für den obengenannten Rezeptor Genlocus 3p21.1)

Die wahrscheinlich häufigere autosomal dominante Form (KAl 2) beruht auf einer loss of function Mutation des FGFR1 Gen auf Chromosom Nr.8 (Locus 8p12-p11.2) wie von Dode und Mitarbeitern (2003) gezeigt werden konnte. Bei den Trägern der loss of function Mutation von FGFR1 liegt meist Haploinsuffizienz vor. Daneben existiert noch eine x-chromosomale Mutation KAL 1 (Locus Xp22.3). Bei dieser X-chromosomal vererbten Form ist ein weiteres Protein betroffen, das Anosmin-1 (ein 95 kD Glykoprotein), das eine Schlüsselrolle bei der Wanderung von GnRH-Neuronen und olfaktorischen Neuronen spielt. Möglicherweise verstärken FGF Signale die Wirkung von Anosmin-1 auf einer sehr frühen Stufe der Entwicklung des Bulbus olfactorius. Die molekulare Grundlage zwei weiterer Formen des Kallmannsyndroms konnten ebenfalls teilweise aufgeklärt werden. Eine Mutation im G-Protein gekoppelten Prokineticinrezeptor 2 Gen PROK2 (Locus 20p13)KAL 3 und seinem Liganden Prokineticin 2 (Locus 3p21.1) Kal 4 führt ebenfalls zu Einschränkungen des Geruchssinnes und der reproduktiven Achse des Menschen. Anzumerken ist, dass diese Mutationen nicht mit anderen Anomalien, wie sie bei der FGFR1 Mutation und der X-chromosomalen Mutation anzutreffen sind, einhergehen (fehlende Zahnanlagen, Lippen-Kiefer Gaumenspalte, Abweichungen von der normalen Symmetrie des Gesichtsschädels etc.). Somit kann die detaillierte Analyse des Phänotyps eines Betroffenen einen ersten Aufschluss über die zugrundeliegende Mutation geben. Eine Störung des Zusammenspiels der betroffenen Proteine bedingt die Aplasie des Olfaktorius, eine durch die Mutation gestörte Wanderung der Nervenzellen die endokrine Fehlfunktion. Bleibt nun die pulsatile Sekretion von GnRH aus kommt es nicht zur Ausschüttung von LH und FSH. Durch die fehlende Ausschüttung von LH und FSH kommt es in der Pubertät nicht zur Produktion von Sexualsteroiden in den Gonaden (Hoden, Eierstöcke). Ebenfalls bleibt die Reifung der Keimdrüsen bis zur Substitution mit Gonadotropinen aus.

Symptome

Ein wichtiger Hinweis auf das KS ist die Hyp- bis Anosmie (stark verminderter bis fehlender Geruchssinn), die mit einem hypothalamischen Hypogonadismus vergesellschaftet ist.

Bei Männern manifestiert sich das Syndrom mit ausbleibender oder verzögerter Pubertät und fehlender Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale (Stimmbruch, Körperbehaarung, Bartwuchs), bei Frauen liegt ebenfalls fehlende Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale und Amenorrhoe vor.

Die Spiegel von LH und FSH sind vermindert oder auf niedrig- normalem Niveau.

Spiegel der Geschlechtshormone sind auf vorpubertärem Niveau.

Gelegentlich können mit dem KS sporadische dentale Agenesie (fehlende Zahnanlagen), Corpus-callosum-Agenesie (fehlende Anlage des Corpus callosum), bimanuale Synkinesien (gleichartige Bewegung der Hände wahrscheinlich durch fehlende neurale Inhibition über das Corpus Callosum bedingt) verbunden sein. Auch sporadische Fälle von Agenesie der Nieren, Schallempfindungsstörungen, kraniofaziale Asymmetrien, Lippen-Kiefer Gaumenspalte und cerebelläre Ataxie wurden bei Patienten beschrieben. In einer Studie mit 98 nicht verwandten KS Patienten wurden Lippen Kiefer Gaumenspalte und dentale Agenesie ausschließlich mit FGFR1 Mutationen (KAL 2) und unilaterale Nierenagenesie ausschließlich mit KAL 1 assoziiert gefunden.^[5]

Insbesondere bei der X-chromosomalen Form können in seltenen Fällen im Rahmen eines contiguous gene syndroms (Mikrodeletion) weitere genetisch bedingte Störungen auftreten. Die geistige Entwicklung ist beim KS normal. Der IQ zeigt die gleiche Verteilung wie in der Normalbevölkerung. Überdurchschnittliche Intelligenz kommt vor. Im Rahmen eines contigous gene syndroms kann es zu einer angeborenen mentalen Retardierung kommen.Im Gegensatz zur X-chromosomal vererbten Variante des KS (KAL 1), das einen relativ einheitlichen Phänotyp zeigt, besitzen die autosomal vererbten Varianten eine erstaunliche Variabilität. Während bei der X-chromosomal vererbten Form kein Betroffener einen normalen Geruchssinn zeigt, kommen bei den autosomal vererbten Varianten in einer Familie Hypogonadismus und Anosmie allein oder in kombinierten Formen vor.

Diagnose

Die Diagnose ist in der Praxis schwierig, da die Symptome insbesondere bei Frauen unauffällig sein können, und die Diagnose daher verschleppt werden kann. So zeigt die Literatur Patienten, die bis in die dritte Lebensdekade hinein undiagnostiziert blieben. Im Zentrum der Diagnose steht die olfaktorische und endokrinologische Symptomatik. Eine leere Familienanamnese (kein KS in der Familie bekannt), schließt die Diagnose keinesfalls aus. Neumutationen kommen vor, möglich ist auch, das in der Elterngeneration das Syndrom (insbesondere bei der autosomal dominanten Form KAL 2 aufgrund der Heterogenität) übersehen wurde. Ein Hinweis auf eine Fehlfunktion der Gonadenachse, wenn auch alles andere als beweisend, ist ein postnatal bestehender Kryptorchismus oder ein Maldescensus testis z. B. ein Leistenhoden (Hoden bleibt fixiert im Inguinalkanal) bei männlichen Betroffenen. Auch bleibt bei den männlichen Neugeborenen ein kurzfristiger Testosteronanstieg nach der Geburt aus. Mit Hilfe bildgebender Verfahren Magnetresonanztomographie kann der fehlende Bulbus olfaktorius identifiziert werden. Eine andere Möglichkeit ist die Riechprüfung, die jedoch erst ab einem Alter von etwa fünf Jahren durchgeführt werden kann. Mit Hilfe reiner Riechstoffe (z.B. Vanillin) kann der Geruchssinn einfach überprüft werden. Es ist zu beachten, dass der Verlust des Geruchssinns den Betroffenen oft nicht bewusst ist. Eine genetische Beratung bietet sich an, wenn der Betroffene das wünscht (oder wenn eine Familiengründung zum Thema wird). Bei verzögerter oder fehlender Pubertät sollte immer auch an ein KS gedacht und frühzeitig ein Androloge (Zusatzbezeichnung für Urologen, Endokrinologen) hinzugezogen werden. Hypogonadismus kann viele andere Ursachen haben, so spielt beispielsweise ein Protein auf Chromosom 19, gpr54, eine entscheidende Rolle für die Initiierung der Pubertät durch Steuerung der GnRH-Ausschüttung.

Therapie

Die drei wichtigsten Punkte bei der Therapie des KS sind

• Hormonsubstitution
• Fertilität
• Prophylaxe der Osteoporose

Eine Therapie des KS ist in Ländern mit einer guten medizinischen Infrastruktur problemlos möglich. Obwohl beim KS eigentlich die normale pulsatile Ausschüttung von GnRH und damit FSH und LH defekt ist, substituiert man aus wirtschaftlichen und medizinischen Gründen mit dem eigentlichen Erfolgshormon Testosteron beim Mann (in manchen Fällen auch humanes Choriongonadotropin) bzw. mit den analogen Sexualhormonen (Östrogene, Progesteron) bei der Frau. Von Injektionen über Gele, Pflaster (transdermale Systeme) gibt es viele Möglichkeiten der Applikation. Mit Hilfe dieser Substitutions- (Ersatz) therapie wird eine normale Pubertät eingeleitet und die Betroffenen können ein einigermaßen normales Leben führen und unter Umständen auch Kinder zeugen bzw. bekommen. Eine Longitudinalstudie berichtete von fünf Patienten mit KS, bei denen es nach mehreren Jahren der Hormonsubstitution zu einer spontanen Reversibilität des hypogonadotropen Hypogonadismus kam.

Familienplanung

Bei einem Kinderwunsch wird der Patient mit Gonadotropinen substituiert. In vielen Fällen kommt es dadurch zu einer normalen Spermatogenese bzw. Abschluss der Oogenese. Die Therapie ist genau zu überwachen, da die verwendeten Medikamente Proteine darstellen, die auch einmal eine Überempfindlichkeitsreaktion auslösen können.

Sekundäre physische Gesichtspunkte beim Kallmann-Syndrom

Osteoporose

Hier ist an erster Stelle die Osteoporose zu nennen. Sexualsteroide wie Testosteron und Östrogen spielen eine wichtige Rolle bei der Mineralisation des menschlichen Skeletts. Bis zum Alter von etwa 40 Jahren wird abhängig von Lebensumständen (Sport, Ernährung), die maximale Knochendichte erreicht (engl. "peak bone mass"). Danach überwiegt im Wesentlichen der Abbau. Bei Gesunden kann in der Regel ausreichend Knochenmasse aufgebaut werden, um einer Osteoporose bis ins hohe Alter vorzubeugen. Bei Patienten mit dem Kallmannsyndrom wird oft ein niedrigeres Niveau bei der "peak bone mass", verursacht durch mangelhafte Verfügbarkeit der Sexualsteroide, erreicht. Insbesondere bei zu später Substitution ist dies der Fall. Dieses Problem kann durch eine größere Ermüdbarkeit (auch verursacht durch mangelnde Sexualhormonspiegel) und dadurch verursachte mangelhafte sportliche Betätigung noch verstärkt werden.

Anosmie (fehlender Geruchssinn)

Der fehlende Geruchssinn kann bei Betroffenen zu subjektiv peinlichen und manchmal gefährlichen Situationen [Brände] führen. Ein Rauchmelder in der Wohnung ist evtl. sinnvoll. Erstaunlicherweise besteht zumindest subjektiv bei Geschmackserlebnissen der Betroffenen meist keine Beeinträchtigung. Allerdings sind Lebensmittelvergiftungen ein ständiges Risiko.

Unilaterale Nierenagenesie

Bei 30% des X-linked Kallmannsyndrom tritt eine einseitige fehlende Niere auf

Sekundäre Anämie

Wichtig. Diese kommt bei KS häufig vor, wird leicht übersehen. Anämie kann bei Nichtbehandlung zu teilweise schwerwiegenden Folgesymptomen führen.

Kryptorchismus und Risiko für maligne Tumorerkrankungen

Bei einem Kryptorchismus besteht ein erhöhtes Risiko für maligne Erkrankungen des Hodens. Regelmäßige Kontrollen sind notwendig. Bis zum abgeschlossenen 2. Lebensjahr (2. Geburtstag) sollte eine orthotope skrotale Lage des Hodens erreicht werden, um nicht eine irreversible Schädigung der Spermatogenese des betroffenen Hodens zu riskieren.

Gynäkomastie

Eine Vergrößerung der männlichen Brustdrüsen kann manchmal durch Imbalancen im endokrinen System auftreten. Die operative Entfernung wird durch die gesetzliche Krankenkasse in Deutschland zumeist bezahlt.

Schallempfindungsstörung

Nur bei wenigen Patienten beschrieben. Eventuelle Hörstörungen können mit zunehmenden Alter deutlicher zutage treten, da die Flexibilität des Betroffenen abnimmt diese zu kompensieren. Insbesondere das sprachliche Verstehen bei Hintergrundlärm kann beeinträchtigt sein.

Ataxie und Synkinesie

Nur bei wenigen Patienten beschrieben. Der Verdacht oder das Vorliegen dieser sehr seltenen Begleitsymptome beim KS kann eine neurologische und eine psychologische Beratung, auch im Hinblick auf die Berufswahl notwendig machen.

Abweichende Körperproportionen

Insbesondere wenn eine Behandlung spät begonnen wurde, können abweichende Körperproportionen die Folge sein. Ein Schluss der Wachstumszonen in den Röhrenknochen der Extremitäten hängt bei Männern und Frauen von einem ausreichenden Sexualhormonspiegel ab. Es können Hochwuchs, und im Verhältnis zu lange Extremitäten resultieren. Für den Laien sind solche Veränderungen aber wenig sichtbar und funktionell, sowie kosmetisch nicht störend. Allerdings können im späteren Lebensalter sekundäre orthopädische Probleme (Wirbelsäule) auftreten. Vom KS Betroffene haben eine normale Lebenserwartung.

DNA-Analyse und Beratung

Eine genetische Beratung ist hilfreich, ein Gentest (etwa um ein "contiguous gene syndrom" auszuschließen), sollte aus ethischen Gründen nur auf Wunsch des Betroffenen erfolgen. Mit Hilfe einer DNA-Analyse kann mittlerweile nicht nur die X-chromosomale Form erkannt werden, sondern in einigen (auch deutschen Laboren) auch die FGFR 1 Mutation.

Psychologische Besonderheiten beim Kallmann-Syndrom

Es gab mehr Tiefs als Hochs in meinem Leben aufgrund von mangelndem Selbstvertrauen. Als ich ein Teenager war, wusste ich daß es ein Problem gab, aber keine Hilfe dafür. Ich versuchte mit meinem Leben weiterzumachen, fand es aber sehr schwierig. Glücklicherweise machte sich nie jemand lustig über mich, aber ich habe aufgrund mangelnden Vertrauens nie mein volles Potential erreicht. Die Vorkommnisse die während diese Periode und durch mein ganzes Leben hindurch auftraten, ließen mich manchmal suizidal fühlen. Zitat eines fünfzigjährigen anonymen Patienten mit KS.

Wie alle anderen genetischen Belastungen fordert auch das KS besondere Anpassungsfähigkeiten des Betroffenen. Diese Anpassungsleistung wird dadurch schwieriger, da eine Kondition, die mit Hypogonadismus einhergeht, die Intimsphäre und Sexualität des Menschen berührt und eine Kommunikation mit anderen nicht ohne weiteres Vertrauen möglich ist. Eine soziale Unterstützung ist dadurch erst einmal nicht gegeben. Bezüglich des KS gibt es aber keine sexuellen Funktionseinschränkungen, wenn erst einmal adäquat substituiert worden ist. Bei Betroffenen ist bekannt, dass sie aufgrund des höheren Anpassungsvermögens, das eine genetische Belastung fordert, zwischenmenschlich sehr kreativ sind. Diese Kreativität kann sich natürlich auch auf partnerschaftliche und sexuelle Bereiche erstrecken.

Falls der Verdacht auf ein Kallmann-Syndrom vorliegt sollte nach den notwendigen diagnostischen Maßnahmen eher früher als später mit einer Substitution begonnen werden, um psychologischen und sozialen Nachteilen entgegenzuwirken. Im Alter von 16 Jahren ist "Spätzünder" keine adäquate medizinische Diagnose!

Der Psychologe P. Neemuchwala nennt folgende möglichen Komplikationen:

Schaden für das Selbstbild und das Selbstwertgefühl

Bei einer verzögerten Pubertät bis zum Beginn einer Hormonsubsitution kann das Selbstwertgefühl leiden. Der Patient startet mit einem positiven Selbstwertgefühl, das sich schließlich ins Negative verkehrt, wenn er von seinen Altersgenossen in der Entwicklung abgehängt wird. Das Selbstbild mag sich, abhängig von den Umständen, von gut zu neutral zu ungenügend ändern. Dies kann langandauernde Folgen für das persönliche Verhalten und die Fähigkeit, sich selbst zu genießen, haben. Exzessives Rauchen, Trinken, Workaholismus, mürrisches Verhalten bis hin zu psychosomatischen Beschwerden (Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit etc.)

Chronisches Warten, Selbstablehnung und kompensatorisches Verhalten resultierend aus der Tatsache, dass die Betroffenen jünger als ihr Alter aussehen. Probleme durch andauernde kränkende Bemerkungen oder Unverständnis der Umwelt.

Nach P. Neemuchwala: "Es ist nicht so als könnte man die Pubertät erzwingen, wenn man sich nur mehr anstrengt. Ich kann mir die Komplikationen und Frustration nur vorstellen, die die Tatsache mit sich bringt, fünf Jahre jünger als das chronologische Alter auszusehen". Die Entwicklungsverzögerung kann Schwierigkeiten im Umgang mit Gleichaltrigen mit sich bringen. Dies kann bereits im Alter von zwölf Jahren eintreten, und zumindest solange andauern, bis eine entsprechende Behandlung begonnen wird. Nimmt dies überhand, oder lässt eine Behandlung zu lange auf sich warten, kann lange nach dem Verstummen der Kränkungen etwas eintreten, was psychologisch als Internalisierung des Aggressors umschrieben wird. Diese Internalisierung kann nach Meinung vieler Psychologen seelische Beeinträchtiungen nach sich ziehen z. B. [Depression] etc. Kompensatorisches Verhalten, etwa der Beste in der Schule, in bestimmten Tätigkeiten, Sportarten zu sein, kann ebenfalls eine mögliche Folge sein.

Schwierigkeiten mit Vertrauen und Intimität

Viele Patienten berichten von einem Mangel an Vertrauen und Intimität, von physischer Intimität ganz zu schweigen. Es scheint einen Verlust an Glauben und Vertrauen zu geben, besonders wenn die Diagnose einige Jahre zu spät gestellt wurde. Einige Patienten berichten aber auch von erfüllten Partnerschaften und Familienleben.

Tendenz zur Schüchternheit

Niedriges sexuelles Selbstvertrauen

Iatrogene Stimmungsschwankungen verursacht durch die Hormonsubstitution

Die iatrogenen (durch ärztliches Eingreifen) verursachten Stimmungsschwankungen bei der Hormonersatztherapie hängen mit den momentanen Hormonspiegeln zusammen. Kurz nach der Injektion gibt es ein sogenanntes "Hoch" bei dem Libido und Aktivität zwar erhöht sind, der Betroffene sich aber auch impulsiver, nervöser und aggressiver fühlen kann. Beim Abfall der Spiegel kann es ein sogenanntes "Tief" mit Begleiterscheinungen von Ineffektivität, Traurigkeit etc. geben, das sich bei ungünstiger Stimmungslage bis zur Depression auswächst. Umgehen kann man dies Betroffenen und Endokrinologen zufolge im Einzelfall mit einem Wechsel der Substitutionstherapie, in Deutschland z. B. zu langwirksamen Retardpräparaten. Kleine Stimmungsschwankungen sind meist unvermeidbar, aber nach Meinung von Betroffenen unproblematisch solange Mitmenschen die Ursache kennen, und der/die Betroffene nicht einfach als "launisch" etikettiert wird. Im Einzelfall sei an endokrinologische und psychologische Experten verwiesen.

Ärger durch die Tatsache, als medizinische Kuriosität behandelt zu werden, denn als fühlendes menschliches Wesen

Durch die zunehmende Spezialisierung der medizinischen Professionen und den Kostendruck im Gesundheitswesen, ist nicht viel Raum für emotionale Belange eines Patienten mit dem KS gegeben. Auf der anderen Seite wird dies von Betroffenen oft als unsensibles Verhalten von Ärzten wahrgenommen.

Spezifische Ängste im Hinblick auf Begleiterscheinungen des Syndroms und Fragen bezüglich Kinderwunsch, Familienplanung, sowie die Vermittelbarkeit dieser Fragen und Ängste an die Umwelt stellen eine zusätzliche Herausforderung dar.

Da nach Meinung von Betroffenen und Psychologen diese seelischen Erscheinungen keine notwendige Folge des Syndroms sind, sondern aus dem Umgang der Betroffenen, sowie Angehörigen und Bekannten mit dem Syndrom resultieren, ist eine psychologische Beratung und Aufklärung sinnvoll, denn weiter heißt es bei P. Neemuchwala:[1] "Patienten mit KS sind unter Norm was die Endokrinologie betrifft, aber können über der Norm liegen was z. B. Intelligenz, Kreativität, Tischtennis, Graphikdesign, persönliches Charisma etc. angeht. Endokrinologie ist nur ein Teil des Lebens. Niemand ist entweder ok oder nicht ok. Keiner von uns ist perfekt, und jeder von uns könnte ein paar Dinge finden die er ändern würde, wenn er könnte".

"It will work out in the end. You gotta believe." Jimmy Scott

Menschen mit Kallmann-Syndrom

Jimmy Scott

Der amerikanische Jazz-Sänger Jimmy Scott wurde 1925 mit dem Kallmann-Syndrom geboren.

Lawrence Koomson

Lawrence Koomson aus Ghana lebt in London und begann im Alter von 33 Jahren mit der Behandlung seines Kallmann-Syndroms.

Brian Brett

Der kanadische Dichter und Schriftsteller Brian Brett veröffentlichte 2004 seine Erinnerung mit dem Kallmannsyndrom aufzuwachsen unter dem Titel "Uproar's Your Only Music",eine Sammlung von Gedichten verknüpft mit einer Erzählung autobiographischen Inhalts. Bis dahin veröffentlichte er mehrere Erzählungen und Gedichte, u.a "Coyote" (2003). Seine Gedichte "New and Selected" wurden 1993 für den "Dorothy Livesay Poetry Price" nominiert.

Quellen

1. ↑ OMIM: Kal1
2. ↑ OMIM: Kal2
3. ↑ OMIM: Kal3
4. ↑ OMIM: Kal4
5. ↑ Albuisson J, et al. (2005): Kallmann syndrome: 14 novel mutations in KAL1 and FGFR1 (KAL2). In: Hum. Mutat. Bd. 25, S. 98-99. PMID 15605412

Literatur

• Kallmann, F.J., Schönfeld, W.A., Barrera, S.E. (1944): The genetic aspects of primary eunuchoidism. In: Am. J. Ment. Defic. Bd. 48, S. 203-236.
• Wray, S. (2002): Molecular Mechanisms for Migration of Placodally Derived GnRH Neurons. In: Chem Senses. Bd. 27, S. 569-572. PMID: 12142333
• Pitteloud, N. (2005): Reversible Kallmann Syndrome, Delayed Puberty, and Isolated Anosmia Occurring in a Single Family with a Mutation in the Fibroblast Growth Factor Receptor 1 Gene. In: J. Clin. Endocrinol. Metab. Bd. 90, S. 1317–1322). PMID 15613419
• Dode, C. & Hardelin, J.P. (2004): Kallmann syndrome: fibroblast growth factor signaling insufficiency? In: J. Mol. Med. Bd. 82, S. 725-734. PMID 15365636
• Quinton, R. et al. (1999): Kallmann’s syndrome: is it always for life? In: Clinical Endocrinology Bd. 50, S. 481–485. PMID 10468907
• Dode, C. et al. (2006): Kallmann syndrome mutations in the genes encoding prokineticin-2 and prokineticin receptor-2. In: PLoS Genet. Bd. 2, S. e175. PMID 17054399

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