Occludin

Occludin (von lat. occlude) ist ein Protein, das zusammen mit den Proteinen der Claudin-Familie an der Bildung der Tight junctions beteiligt ist, welche in Epithelzellen vorkommen. Tight junctions verschließen in den Epithelien die Zellzwischenräume und schützen den Körper sowohl vor Austrocknung als auch vor äußeren Einflüssen (z. B. vor dem sauren Inhalt des Magens mit pH zwischen 1 und 2. ^[1]

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Entdeckung

Occludin wurde 1993 erstmals von der Arbeitsgruppe um Mikio Furuse und Shoichiro Tsukita beschrieben. Sie fraktionierten Extrakte aus Hühnerleber und fanden ein Protein mit einer Molaren Masse von 55,9 kDa, das aus 504 Aminosäuren bestand. Der Hydrophilie-Plot erinnerte die Wissenschaftler stark an das Protein Connexin (ebenfalls vier Transmembran-Domänen nahe dem N-Terminus). ^[2]

Aufbau

  Occludin ist ein Transmembranprotein mit vier Transmembran-Domänen, weshalb es in fünf verschiedene Domänen aufgeteilt werden kann (jeweils unterbrochen von einer Transmembran-Domäne) welche A-E genannt werden. Dadurch besitzt das Protein zwei extrazelluläre Schleifen, welche beide etwa gleich groß (45 Aminosäuren) sind, eine kurze intrazelluläre Schleife, welche die beiden extrazelluläre Schleifen verbindet, sowie zwei lange Ketten am N und C Terminus. Die beiden extrazelluläre Schleifen sind notwendig, um die Funktion (Zell-Zell-Verbindung) aufrechtzuerhalten und eine davon scheint in der Lokalisation von Occludin in den tight junctions eine Rolle zu spielen. ^[1] Die E-Domäne (nahe dem C-Terminus; siehe Abbildung) ist im Cytoplasma lokalisiert und ist notwendig, um das Protein ZO-1 zu binden. In einer Studie mit Mäusen zeigten Simon Bamforth und Mitarbeiter, dass ein mutiertes Occludin, dem der N-Terminus und die extrazellulären Domänen fehlen, trotzdem noch zu den Tight Junctions transportiert wird, dort aber seine Funktion nicht mehr ausüben kann und die Tight Junctions durchlässiger werden. ^[3]

Bis jetzt (2005) wurden fünf verschiedene Typen von Occludin gefunden (Typ I bis IV) ^[4] sowie Occludin 1B ^[5] welche aus unterschiedlichem Splicing der mRNA hervorgehen. Dies könnte darauf hinweisen, dass mehrere Proteine mit ähnlichen Eigenschaften (wie bei den Claudinen) eine Occludin Protein-Familie bilden könnten.

Interaktionen

Die ersten Interaktionspartner von Occludin wurden mit ZO-1 und ZO-2 bestimmt. Später wurde noch das Protein ZO-3 identifiziert, das ebenfalls eine Interaktion mit Occludin eingeht. Es wird vermutet, dass ZO-1 direkt Occludin bindet und dieses mit dem Aktin-Cytoskelett verbindet. Es wurden noch Interaktionen von Occludin mit JAM, VAP-33, JEAP und CLMP gefunden. Außerdem wird Occludin sehr wahrscheinlich von der Proteinkinase C (PKC) phosphoryliert, was dann die Verteilung und Funktion des Proteins in der Zelle verändert (die phosphorylierte Form scheint die aktive Form zu sein). Weiterhin könnten Ras-ähnliche G-Proteine wie RhoA und Rac-1 bei der Regulation des Occludins eine Rolle spielen, sowie auch Cytokine in dem Regulationsprozess eine Rolle spielen. ^[1]

Quellen

1. ↑ ^{a b c} Gemma J. Feldmana, James M. Mullinb and Michael P. Ryan: Occludin: Structure, function and regulation. Adv Drug Deliv Rev. 2005 Apr 25;57(6):883-917. PMID 15820558
2. ↑ M. Furuse, T. Hirase, M. Itoh, A. Nagafuchi, S. Yonemura, S.Tsukita, S. Tsukita: Occludin a novel integral membrane protein localizing at tight junctions. J Cell Biol. 1993 Dec;123(6 Pt 2):1777-88. PMID 8276896
3. ↑ Bamforth SD, Kniesel U, Wolburg H, Engelhardt B, Risau W: A dominant mutant of occludin disrupts tight junction structure and function. J Cell Sci. 1999 Jun;112 ( Pt 12):1879-88. PMID 10341207
4. ↑ Mankertz J, Waller JS, Hillenbrand B, Tavalali S, Florian P, Schoneberg T, Fromm M, Schulzke JD: Gene expression of the tight junction protein occludin includes differential splicing and alternative promoter usage. Biochem Biophys Res Commun. 2002 Nov 15;298(5):657-66. PMID 12419305
5. ↑ Muresan Z, Paul DL, Goodenough DA: Occludin 1B, a variant of the tight junction protein occludin. Mol Biol Cell. 2000 Feb;11(2):627-34. PMID 10679019