Medulloblastom

Das Medulloblastom (Abkürzungen: MB, MBL; englisch: medulloblastoma) ist ein maligner embryonaler Tumor des Kleinhirns. Er tritt bevorzugt im Kleinkindes- und Kindesalter auf, kommt extrem selten aber auch bei Erwachsenen vor. Es ist einer der häufigsten Hirntumoren bei Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen.

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Lokalisation

In 75% der Fälle entspringt der Tumor aus dem Kleinhirnwurm und wächst in den Liquorraum des 4. Ventrikels vor. Zum Zeitpunkt der ersten Untersuchung liegen in 1/3 der Fälle schon Metastasen vor, welche sich häufig über den Liquor cerebrospinalis verteilen.

Klinik

Klinische Symptome sind Fallneigung (Ataxie), Anstieg des Hirndruckes mit Kopfschmerzen, Lethargie und morgendlichem Erbrechen. Bei länger andauernden Kopfschmerzen sollte neben Migräne auch immer an einen Hirntumor gedacht werden

Diagnose

  In Computertomographie- oder besser Magnetresonanztomographie (MRT) aufnahmen stellen sich Medulloblastome als solide Raumforderungen mit homogener Kontrastmittelaufnahme dar. Aufgrund der Eigenschaft von Medulloblastomen auch in das Stammhirn (Rautengrube) einzuwachsen kann die Abgrenzung zwischen normalem Gehirngewebe und Medulloblastom im MRT oder CT schwierig sein. Bei Spiegelung des Augenhintergrundes kann eine Stauungspapille erkannt werden, wenn das Medulloblastom durch Verlegung der Abflusswege des Hirnwassers (Liquor cerebrospinalis) zu einem Hirnwasserstau im Schädelinneren führt (Hydrocephalus).

Histologie

  Im Lichtmikroskop stellen sich Medulloblastome als dicht gepackte Zellen mit rundem bis ovalen Kern dar und können sternförmige Rosettenformationen der Zellen aufweisen. Apoptotische Zellen werden häufiger beobachtet. Immunhistochemisch beobachtet man in der Regel die Expression von Synaptophysin und dem sauren Gliafaserprotein GFAP. Histopathologisch werden Medulloblastome auf der WHO Skala von I-IV mit der höchsten Malignitätsstufe eingeordnet.

Genetische Faktoren scheinen bei Medulloblastomen eine Rolle zu spielen, da mehrere Fälle von gemeinsamem Auftreten in Zwillingen beobachtet wurden. Die häufigste Störung beobachtet man in 50 % der Fälle mit dem Nachweis eines Isochromosoms 17q in der In-Situ-Fluoreszenzhybridisierung (FISH).

Herkunft

Die Herkunft der Tumorzellen ist seit ihrer Entdeckung im Jahre 1925 durch Bailey und Cushing umstritten. Drei unterschiedliche Hypothesen werden postuliert. In der ersten geht man von Vorläuferzellen der Körnerschicht des Kleinhirnes aus, in der zweiten von einer gemeinsamen subependymalen Zellreihe, die auch für den primitiven neuroektodermalen Tumor (PNET) ursächlich angesehen werden, die dritte Hypothese geht von mehr als einer gemeinsamen Ursprungszelle aus.

Therapie

Operation: Die vordringlichste therapeutische Maßnahme ist eine operative Entfernung des Tumors bzw. im Falle von einem metastasierten Medulloblastom des Primärtumors. Metastasen selbst werden dann einer primären operativen Entfernung unterzogen, wenn sie unabhängig vom Primärtumor eine neurologische Symptomatik verursachen (Beispiel: Querschnittslähmung infolge Kompression des unteren Rückenmarks durch Abtropfmetastase). Die Operationen sind aufgrund der Lagewahrscheinlichkeit des Medulloblastoms (4. Ventrikel, Kleinhirn, Hirnstamm mit Atemzentrum in unmittelbarer Nähe, teilweise auch durch Medulloblastom infiltriert, Ummauerung von Hirnnerven) schwierig: es gelingt besonders bei größeren Medulloblastomen nicht die vollständige Entfernung, so dass ein Residualtumor verbleiben muss.

Die alleinige Operation reicht als therapeutische Maßnahme zur Erzielung eines langfristigen erkrankungsfreien Überlebens zumeist nicht aus. Es ist dabei von untergeordneter Rolle, ob ein Medulloblastom vollständig entfernt wurde oder nicht. Ebenfalls unerheblich ist, ob es sich um einen kleinen oder großen Tumor gehandelt hat. Eine weiterführende Behandlung mittels Chemotherapie und Strahlentherapie ist angezeigt.

Radiotherapie (Bestrahlung): Die Radiotherapie ist eine wirksame Therapie gegen das Medulloblastom. Insbesondere wirken Bestrahlungen auch gegen Abtropfmetastasen im Rückenmark - entweder als prophylaktische Bestrahlung bei Nachweis von Tumorzellen im Liquor (Gehirnwasser) oder als Bestrahlung von manifesten Metastasen.

Chemotherapie: Medulloblastome müssen adjuvant (=unterstützend) mit Chemotherapeutika behandelt werden.

Prognose

Abhängig von Größe des Tumors, dem Alter des Patienten (<2 Jahre schlecht), und der histologischen Differenzierung. 5-Jahres-Überlebensrate im Schnitt ca. 50%

Modell

Alle für das Medulloblastom des Menschen typischen histologischen Veränderungen konnten in einem Nagetiermodell zellbiologisch reproduziert werden. Durch den Transfer des sog. "Large T-Antigens", einem Onkogen aus dem Affenvirus SV40, konnte der deutsche Molekularbiologe und Biophysiker Robert Eibl neben neuen Zelllinien auch ein Modell erstellen, das mikroskopisch praktisch nicht unterscheidbar von menschlichen Medulloblastomen ist. Umstritten gilt bis heute die These, dass vor Jahrzehnten menschliche Impfstoffe mit dem Affenvirus SV40 - und damit mit dem Large T-Antigen - kontaminiert waren und dadurch vereinzelt auch beim Menschen Hirntumore erzeugt haben könnten. Vom large T-Antigen ist bekannt, daß es verschiedene regulatorische Proteine bindet und dadurch inaktiviert, neben dem Retinoblastom-Genprodukt (RB) u.a. auch das P53-Protein. Molekulargenetisch konnte aber dieser bei den meisten anderen Hirntumoren (Astrozytome, Glioblastome) sehr häufige Mechanismus der p53-Inaktivierung für die Medulloblastomen als eher selten (10%) ausgeschlossen werden, so daß die anderen Bindungspartner des SV40 Large T-Antigen heute eine entsprechend größere Rolle für künftige therapeutische Ansätze spielen müssten.

Referenzen

• Eibl RH, Kleihues P, Jat PS, Wiestler OD (1994) A model for primitive neuroectodermal tumors in transgenic neural transplants harboring the SV40 large T antigen. Am J Pathol. 1994 Mar;144(3):556-64.
• von Deimling A, Eibl RH, Ohgaki H, Louis DN, von Ammon K, Petersen I, Kleihues P, Chung RY, Wiestler OD, Seizinger BR: p53 mutations are associated with 17p allelic loss in grade II and grade III astrocytoma. Cancer Res (1992) 52:2987-90
• Ohgaki H, Eibl RH, Wiestler OD, Yasargil MG, Newcomb EW, Kleihues P: p53 mutations in nonastrocytic human brain tumors. Cancer Res (1991) 51:6202-5

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