MAP-Kinase-Weg

Der MAP-Kinase-Weg (MAP, engl. mitogen-activated protein) bezeichnet in der Biologie eine Reihe mehrstufiger Signaltransduktionswege, die unter anderem an der Regulation der Embryogenese, der Zelldifferenzierung, des Zellwachstums und des Programmierten Zelltodes beteiligt sind. Die Signalwege umfassen mindestens drei "in Serie" geschaltene Kinasen (siehe Abbildung): Eine MAP-Kinase-Kinase-Kinase (MAP-3K, auch MAP-KKK), eine MAP-Kinase-Kinase (MAP-2K, auch MAP-KK) und eine MAP-Kinase (MAP-K), welche in dieser Reihenfolge aktiviert (phosphoryliert) werden. Man spricht hier auch von Phosphorylierungskaskaden.

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MAP-Kinasen

Die MAP-Kinasen (MAP-K) selbst sind kleine Proteinkinasen mit einer Molekülmasse um 36.000-44.000 Da, welche andere Proteine an spezifischen Serin bzw. Threonin Resten phosphorylieren (es handelt sich also um Serin/Threonin Kinasen). Die MAP-Kinasen (MAP-K) werden normalerweise direkt durch Phosphorylierung aktiviert und zwar an zwei Stellen: An einem Tyrosin und einem Threonin, welche nur durch eine Aminosäure getrennt sind. Damit die Kinasen aktiv sind, müssen beide Reste phosphoryliert sein. Diese Phosphorylierung wird durch die MAP-KK vollzogen, welche einen Schritt weiter "oben" in der Kaskade (siehe Abbildung) ist (sie phosphoryliert beide Stellen). Wenn die MAP-Ks aktiviert sind, akkumulieren sie im Zellkern, wo sie nun kerneigene Transkriptionsfaktoren phosphorylieren und dadurch die Transkription einer Vielzahl von Zielgenen regulieren. Sobald die MAP-Kinasen dephosphoryliert und damit inaktiviert werden, verteilen sie sich wieder im Zytosol und stehen für weitere Aktivierungszyklen zur Verfügung.

Die MAP-Kinasen (MAP-K) selber werden in Gruppen aufgeteilt:

• die extracellular signal-related kinases mit den Isoformen ERK-1 und ERK-2
• die p38-mitogenaktivierte Proteinkinase
• die c-Jun-N-terminalen Kinasen JNK

MAP-Kinasen-Kinasen

Die MAP-KK werden auch durch die Phosphorylierung an zwei Stellen aktiviert (entweder Serin oder Threonin), jedoch reicht hier bereits eine Phosphorylierung zur Aktivierung der Kinase.

Die Signalwege

  Man unterscheidet grundsätzlich drei verschiedene Signalwege, welche durch verschiedene Faktoren aktiviert werden (wobei aber immer eine der drei oben erwähnten MAP-K aktiv wird):

• Aktivierung über Mitogene (aktiviert die Kaskade Raf → MEK 1/2 → ERK 1/2 und wird auch ERK1/ERK2 Kaskade genannt) was zu Zellwachstum, Proliferation und Differenzierung führen kann. Dieser Signalweg ist bei 30 % aller Krebsarten hyperaktiviert.^[1]
• Aktivierung über Stress, Tumornekrosefaktoren oder Interleukin-1-Rezeptor Typ 1 (aktiviert die Kaskade MLKs/TAK/ASK1 → MKK 3/6 → p38/MAPK-α/β) was zu Antworten wie Entzündung, Apoptose, Wachstum oder Differenzierung zur Folge haben kann.
• Aktivierung über Stress, UV-Licht oder einen Osmotischen Schock (aktiviert die Kaskade MLKs/ASK-1/MEKK-1/4 → MKK-4/7 → SAPK/JNK-1/2/3) was zu Antworten wie Entzündung, Apoptose, Wachstum oder Differenzierung zur Folge haben kann.

Hierbei wurden die aktivierten Proteine in der Reihenfolge MAP-3K → MAP-2K → MAP-K genannt. Dass dabei immer auch mehr als eine Kaskade der Form MAP-3K/MAP-2K/MAP-K aktiviert werden kann (die jeweils nicht auf einen Weg beschränkt sein muss) kompliziert den MAP-Kinase-Weg. Der Einfachheit halber wurden hier außerdem nur die wichtigsten Enzyme erwähnt.

Quellen

1. ↑ Garnett, M.J. & Marais, R. (2004): Guilty as charged: B-RAF is a human oncogene. In: Cancer Cell. Bd. 6, S. 313-319. PMID 15488754

Literatur

• Pearson, G. & Robinson, F. (2001): Mitogen-Activated Protein (MAP) Kinase Pathways: Regulation and Physiological Functions. In: Endocr. Rev. Bd. 22, S. 153-183. PMID 11294822
• Seger, R, & Krebs, E. (1995): The MAPK signaling cascade. In: FASEB J. Bd. 9, S. 726-735. PMID 7601337