Lupus erythematodes

Der Lupus erythematodes (lat. lupus: Wolf, griech. ερυθήμα: Röte) ist eine systemische Autoimmunerkrankung aus der Gruppe der Kollagenosen. Der Name „Lupus“ - „Wolf“ leitet sich von der Möglichkeit von Verstümmelungen im Gesichtsbereich durch CDLE-Läsionen her ^[1], Ärzte früherer Generationen verglichen diese Läsionen mit Wolfsbissen. Heutzutage kommt es dazu dank moderner Behandlungsmöglichkeiten nur noch selten. „Erythematodes“ (engl. erythematosus) - „errötend“ leitet sich von den bei dieser Krankheit häufig (bei 71% der Patienten) vorkommenden Rötungen her. Besonders charakteristisch für cdLE (chronisch diskoider Lupus erythematodes) ist das so genannte Schmetterlingserythem.

Neun von zehn Betroffenen sind weiblich (geschlechtsspezifischer Signalweg der Interferon-alpha-Induktion).^[2] Siehe auch: Gynäkotropie. Schätzungen zufolge leiden in Deutschland etwa 40.000 Menschen, vor allem junge Frauen im gebärfähigen Alter, an Lupus erythematodes während die Krankheit in den USA häufiger ist.

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Formen und Symptome

Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

Der systemische Lupus erythematodes (SLE, andere Bezeichnung: Lupus erythematosus disseminatus, abgekürzt LED) beginnt oft mit Fieber; Abgeschlagenheit und Empfindlichkeit gegenüber Sonnenlicht folgen häufig. Außerdem klagen die Betroffenen meist über rheuma-ähnliche Gelenkschmerzen. Auf der Haut bilden sich oft Erytheme.

Einen Überblick über mögliche Symptome bei systemischem Lupus erythematodes gibt folgende Tabelle:

Es kann auch jedes andere Körperorgan befallen werden (Systemischer = alle "Systeme"). Es können Entzündungen der Gelenke, von Herz, Lungen, Nieren und Hirn entstehen. Die Gefahr dabei liegt insbesondere im Multi-Organsystemversagen.

Der SLE kann akut-entzündlich mit schweren Schüben, foudroyant verlaufen. Diese Verlaufsform führte früher häufig und schnell durch Befall von Muskeln, Gelenken, Hirn, Haut und Nieren zum Tod. Sie ist heute dank moderner Behandlungsmethoden sehr selten geworden. Meist verläuft der SLE heute milder und mit weniger Krankheitszeichen. Es gibt langsam-schleichende und schubweise Verlaufsformen.

Es gibt auch sehr milde Verlaufsformen, bei denen nur ein oder zwei ARA-Kriterien erfüllt sind ^[1]. Diese Verlaufsformen können nach jahrelangem Verlauf in einen SLE übergehen.

SLE mit sekundärem Antiphospholipid-Syndrom (APS)

Bei manchen Formen (ca. 40 % der Betroffenen) des Lupus erythematodes kommt es zur Bildung von Antikörpern gegen Phospholipid-Protein-Komplexe (anti-Cardiolipin und anti-beta-2-Glykoprotein I Antikörper als Hauptvertreter), was man sich bei der Diagnostik zu Nutze macht, da diese in immunologischen Tests nachgewiesen werden können. Außerdem können diese Komplexe zu Thrombembolien führen und so einen schlechten Krankheitsverlauf prognostizieren. Weibliche Patienten mit APS haben eine erhöhtes Risiko für wiederkehrende Fehlgeburten (ein Merkmal bei APS-Patientinnen).

Medikamenteninduzierter SLE

Mildere Verlaufsform des LE, ausgelöst durch Antihypertensiva (z.B. Dihydralazin), Antiarrhythmika (z.B. Procainamid), Antikonvulsiva und Antibiotika aber auch andere Medikamente, bessert sich meist nach Absetzen des Medikaments. Laborparameter : ANA und Histon-AK

SLE im Spätstadium

Da das späte Krankheitsstadium heute medikamentös fast immer vermieden werden kann, tritt das Vollbild des SLE nur noch sehr selten auf. Die typischen Organschäden durch den akuten SLE kommen daher nur noch in der Regel abgemildert vor. Heutzutage wird durch Medikamente versucht, diese Schäden zu vermeiden bzw. zu verringern, viele Patienten erreichen daher das späte,früher oft letal ausgehende Krankheitsstadium nicht. Neben einer regelmäßigen Kontrolle durch einen versierten Rheumatologen ist auch die medikamentöse Behandlung unbedingt wichtig. Die möglichen, durch SLE ausgelösten, schweren Organschäden Niereninsuffizienz, nephrotisches Syndrom, Atherosklerose, Herzklappenschäden, Thromboembolien, Knochennekrosen, neurologische und psychiatrische Erkrankungen, Lungenfibrose ^[1]. sind dadurch in der heutigen Zeit seltener geworden.

Chronisch-diskoider Lupus erythematodes (CDLE)

Beim Hautlupus (CDLE) ist nur die Haut betroffen. Der Verlauf ist milde. Nur bei ca. 5% entwickelt sich ein SLE. Der Hautlupus manifestiert sich meistens in scheibenförmiger Form ("diskoider" Lupus erythematodes). Diese Hautveränderungen zeigen einen dreiphasigen Aufbau:

1. Außen besteht eine Rötung, die in einen
2. schuppenden Bereich übergeht. Die Hautschuppen sitzen fest. Nach Entfernung einer Schuppe findet man an deren Unterseite einen sog. keratotischen Sporn (Tapeziernagel-Phänomen).
3. Innen zeigt sich ein Gewebsschwund (Atrophie), der vernarbt und im Haarbereich zum dauerhaften Haarausfall (Alopezie) führt. siehe Bild bei DermIS UV-Licht und bestimmte Medikamente provozieren verstärkt die Hautveränderungen

Hypertropher CDLE

Tumider Lupus erythematodes

Der Lupus erythematodes tumidus ist eine seltene Variante des diskoiden Lupus erythematodes mit entzündlichen tumorförmigen Infiltraten, die oft im Gesicht entstehen. Die rötlichen Herde sind geschwollen, überwärmt und haben durch Vernarbungen eine gesprenkelte Oberfläche.

Subakut kutaner Lupus erythematodes (SCLE)

Seltene Sonderform des Hautlupus, die in einen SLE übergehen kann.

Neonatales LE-Syndrom

Im Falle einer mütterlichen Autoimmunerkrankung wie dem systemischen Lupus erythematodes ist das Risiko für eine Fehlgeburt bis auf etwa 20% erhöht. Von den übrigen 80% entwickelt nur ein geringer Anteil einen neonatalen Lupus erythematodes. Grundsätzlich können die Autoantikörper der Mutter ab der 16. Schwangerschaftswoche über den Mutterkuchen auf das Kind übertragen werden. Hier rufen sie bevorzugt Symptome an der Haut und am Herzen hervor. Die Mutter selbst kann zu diesem Zeitpunkt durchaus noch symptomlos sein. In einer prospektiven Studie wurden Hautveränderungen in 16%, einem AV-Block °III in 1,6%, erhöhte Leberwerte in 26% und hämatologische Auffälligkeiten in 27% der Fälle beschrieben.^[4] Symptome an anderen Organen wie den Nieren, den Lungen, dem Nervensystem oder dem Blutzellen sehr viel seltener auf. Der AV-Block ist auch durch eine immunsuppressive Therapie nicht wieder rückgängig zu machen und muss meist mit einem Schrittmacher behandelt werden. Ansonsten hat die Erkrankung eine gute Prognose, weil die übrigen Symptome mit Abbau der passiv von der Mutter übertragenen Autoantikörper von alleine wieder verschwinden. Da längst nicht alle Kinder von Müttern mit den entsprechenden Autoantikörpern auch Symptome entwickeln, ist eine prophylaktische immunsuppressive Therapie nicht grundsätzlich indiziert. Allerdings wird empfohlen, in solchen Fällen ab der 16. Schwangerschaftswoche regelmäßig Ultraschalluntersuchungen des Herzen des Feten durchzuführen. Wird hierbei ein AV-Block °I oder II gefunden, wird die prophylaktische Behandlung der Mutter mit einem Steroid diskutiert.^[5]

Ursache

Die Ätiologie des SLE ist weitgehend unbekannt. Man geht allerdings davon aus, dass Viren oder UV-Licht als ursächliche Faktoren in Frage kommen. Es kommt zur Apoptose von Zellen, so dass ihre Kernbestandteile (Autoantigene) freigesetzt werden. Dies gilt insbesondere dann, wenn die Phagozytose der apoptotischen Zellen gestört ist, wie es für eine Subgruppe der SLE-Patienten beschrieben ist (Herrmann M, Voll RE et al Arthritis and Rheumatism 1998 41(7):1241-50). Diese werden durch das fehlgesteuerte Immunsystem als fremd erkannt und es werden Antikörper gegen diese gebildet, sogenannte Autoantikörper. Autoantigene und Autoantikörper bilden Immunkomplexe. Diese können vom mononucleären phagozytären System (z.B. Granulozyten, Makrophagen) nicht beseitigt werden und lagern sich an den verschiedensten Orten (z.B. Gefäßwand) ab. Es kommt zur Komplementaktivierung, Thrombozytenaktivierung... und eine Gefäßentzündung (Vaskulitits) entsteht. Daraus entsteht ein Gefäßverschluss und später die Organläsion. Die Kernbestandteile werden jedoch auch auf der Oberfläche der verschiedenen Zellen präsentiert (z.B. von Keratinozyten). Das fehlregulierte Immunsystem reagiert darauf und es kommt zur polyklonalen B-Zell-Aktivierung und zur Produktion von weiteren Autoantikörpern, was dann zur Zerstörung der Zellen führt. (z.B. Schmetterlingserythem)

Die Ursache für diese krankhafte Reaktion des Immunsystems ist bisher unbekannt. Es gibt eine starke genetische Disposition. Familienangehörige ersten und zweiten Grades zeigen eine erhöhte SLE-Prävalenz (Peter & Pichler, Klinische Immunologie, 1996, S. 348). Die Wahrscheinlichkeit, dass ein SLE-Patient mindestens einen Verwandten ersten Grades mit SLE hat, wird mit 3 bis 10 Prozent angegeben (Miehle, Rheumatologie in Praxis und Klinik, 2000, S. 911). Für eineiige Zwillinge wird eine gemeinsame SLE-Erkrankung von 57 % berichtet, für zweieiige Zwillinge von 5 % (Peter & Pichler, s. o.). Auch weitere Autoimmunkrankheiten kommen im Verwandtenkreis gehäuft vor.

Clearance Defizienz als ein mögliches Entstehungsmodel für SLE

  Der präzise Entstehungsmechanismus des Systemischen Lupus erythematodes (SLE) ist ein multifaktorielles Geschehen und noch unklar. Neben den bereits erwähnten Ursachen ist die gestörte Clearance von sterbenden Zellen ein weiterer Grund zur Ausprägung dieser Autoimmunerkrankung. Dies bezieht sich, neben der gesteigerten Apoptoseanfälligkeit, auf die gestörte Phagozytoseaktivität von Monozyten, bzw. Gewebsmakrophagen und Granulozyten sowie auf fehlende oder ineffiziente Serumkomponenten.

Isolierte Monozyten aus peripherem Venenblut von SLE-Patienten zeigen eine verminderte Ausprägung des CD44 Oberflächenmoleküls, welches am Phagozytoseprozess beteiligt ist. Die meisten dieser Monozyten, sowie einige der „Sternhimmel-Makrophagen“ (tingible body macrophages, TBM), die in den Keimzentren der Lymphknoten zu finden sind, zeigen außerdem ganz klar einen morphologischen Unterschied bei SLE-Patienten. Sie sind nicht nur vermindert und sterben eher, sondern auch kleiner und fehlgebildet. Serumkomponenten, wie Komplementfaktoren, CRP und einige Glycoproteine, sind außerdem ausschlaggebend für den funktionierenden Phagozytoseprozess. Solche Komponenten fehlen oder sind, im Serum vieler SLE-Patienten, vermindert oder ineffizient.

Die Clearance von früh apoptotischen Zellen ist eine wichtige Funktion im Organismus. Ist diese Fähigkeit gestört und kommt es zum Fortschreiten der Apoptosephasen, kommt es zur sekundären Nekrose der Zelle. Von nekrotischen Zellen, die ihre Membranintegrität verloren haben, werden Kernbestandteile als Autoantigene sowie „danger signals“ präsentiert, womit die Reifung dendritischer Zellen (DC) stimuliert wird. Eine „ineffiziente Clearance“ wird auch durch ein hohes Aufkommen apoptotischer Zellen ausgelöst. Eine erhöhte Apoptoserate löst somit auch die Reifung der DC aus, sowie die Präsentation der intrazellulären Antigene spätapoptotischer Zellen bzw. sekundär nekrotischer Zellen über deren MHC-Moleküle.

Autoimmunität kann unter Anderem durch eine verlängerte Exposition intrazellulärer und nukleärer Autoantigene spätapoptotischer und sekundär nekrotischer Zellen initiiert werden. Die B- und T-Zell-Toleranz gegenüber Autoantigenen apoptotischer Zellen geht verloren und die Lymphozyten werden durch Autoantigene aktiviert. Die Entzündungsreaktion und Antikörperproduktion durch Plasmazellen resultieren als typisches Krankheitsbild des SLE. Bei Patienten mit Chronisch-diskoidem Lupus erythematodes (CDLE / Hautlupus) wurde dieser Clearancedefekt ebenfalls festgestellt.  

Akkumulation in Keimzentren

Beim Gesunden werden apoptotische Lymphozyten in den Keimzentren der Lymphknoten durch spezialisierte Phagozyten, den TBM effizient abgeräumt, wodurch kein freies apoptotisches und potentiell autoantigenes Material dort vorkommt. Bei SLE-Patienten kommt es dort, aufgrund der ineffizienten Clearance, zur Ablagerung und Anhäufung apoptotischen Materials. In enger Nachbarschaft zu den TBM sind, in dem besonderen Mikromillieu des Keimzentrums, follikuläre dendritische Zellen (FDC) lokalisiert, die im Gegensatz zu den im Knochenmark gereiften dendritischen Zellen (DC), die Antigene auf ihrer Oberfläche binden und sie weder aufnehmen, noch über MHC-Moleküle präsentieren. Autoreaktive B-Lymphozyten gehen, wie nicht autoreaktive B-Zellen, aus der somatischen Hypermutation von Zentroblasten hervor und wandern in die helle Zone ein. Die durch Zufall gebildeten autoreaktiven B-Lymphozyten erhalten normalerweise keine Überlebenssignale durch FCD und sterben durch Apoptose. Ist die Clearance ineffizient kommt es zur Ansammlung apoptotischen Kernmaterials in der hellen Zone der Keimzentren das durch FDC fixiert wird. Die FDC, die mit abgelagerten Kern-Autoantigenen beladen sind, können Kurzzeit-Überlebenssignale für autoreaktive B-Lymphozyten darstellen. Finale Überlebenssignale, die die Differenzierung zu autoantikörperproduzierenden Plasmazellen und zu B-Gedächtniszellen zulassen, erhalten die autoreaktiven B-Zellen durch Interaktion mit autoreaktiven T-Helfer-Zellen nach dem Einwandern in die Mantelzone. Die chronische Autoimmunerkrankung SLE kann die Folge sein.

Untersuchung

CDLE (Hautlupus)

Neben dem typischen Hautbild wird oft eine kleine Hautprobe entommen (Biopsie) und feingeweblich untersucht um die Diagnosestellung zu sichern. Bei der Untersuchung unter dem Mikroskop zeigen sich in den betroffenen Hautarealen eine Hyperkeratose, Verstärkung der Basalmembran und eine hohe Zahl von CD4-T-Lymphozyten. Im Rahmen einer Spezialuntersuchung werden fluoreszierende Antikörper eingesetzt, welche sich an bestimmte Bereiche der Hautprobe binden und ein typisches Bandenmuster bilden (positiver Lupusbandtest).

SLE (systemischer LE)

Die Diagnose systemischer Lupus erythematodes richtet sich nach den so genannten ARA-Kriterien (ARA steht für: American Rheumatology Association - 1988 in American College of Rheumatology (ACR) umgenannt). Bei Vorhandensein von 4 der 11 Kriterien kann mit 80- bis 90prozentiger Sicherheit die Diagnose eines SLE gestellt werden.

ACR- Kriterien (vormals ARA-Kriterien)

Die 11 ACR-Kriterien (1982, revidiert 1997) lauten ^[1]:

1. Schmetterlingserythem: Darunter versteht man eine umschriebene, symmetrische hellrote flache bis leicht erhabene Rötung der Wangen, die über dem Nasenrücken zusammenläuft.
2. CDLE- typische Hautveränderungen
3. Photosensibilität (Überempfindlichkeit gegenüber Licht: nach Sonneneinstrahlung können beispielsweise Kopfschmerzen, Abgeschlagenheit und Fieber auftreten - dies hat in diesem Zusammenhang nichts mit Sonnenbrand oder Sonnenstich zu tun!)
4. Erosionen oder Geschwüre der Mundschleimhaut
5. Gelenksschmerzen und Gelenkserguss
6. Serositis (Entzündung von so genannten serösen Häuten, wie Lungenfell oder Herzbeutel)
7. Nierenbefall:
   1. Mehr als 0,5g Eiweiße pro Tag im Urin oder
   2. krankhafte Harnsedimente, wie Blutreste oder Harnzylinder
8. Befall des Zentralnervensystems:
   1. epileptische Anfälle oder
   2. psychische Krankheiten ohne bekannte metabolische oder medikamentöse Ursache als Auslöser
9. hämatologische Symptome:
   1. Hämolytische Anämie oder
   2. Leukopenie mit Leukozytenzahlen unter 4000 pro mm³ Blut oder
   3. Lymphopenie mit Lymphozytenzahlen unter 1500 pro mm³ Blut oder
   4. Thrombozytopenie mit Thrombozytenzahlen unter 100000 pro mm³ Blut
10. Immunologische Symptome:
    1. Positives LE-Zellzeichen: In Blutausstrichen sichtbare „hematoxylin bodies“: darunter versteht man phagozytierte Kernreste in Leukozyten. Diese Kernreste stammen von zerstörten Zellen, an welche ein bestimmter, gegen Desoxyribonukleoproteine gerichteter Autoantikörper, der so genannten „LE-Faktor“, gebunden hatte. Die Untersuchung auf das LE-Zellzeichen wird heutzutage kaum mehr durchgeführt, und ist nur mehr von historischem Interesse ^[1] oder
    2. Autoantikörper gegen native DNA oder
    3. Autoantikörper gegen das Ribonukleoprotein Sm
    4. Autoantikörper gegen Phospholipide
11. Antinukleäre Antikörper (ANA) in der Immunfluoreszenz- Mikroskopie

Behandlung

Allgemeines

Regelmäßige Untersuchungen sind erforderlich, um frühzeitig den Befall von Organen wie z.B. Niere oder Herz erkennen zu können. Da UV-Licht die Hauterscheinungen des Lupus erythematodes verschlimmert, ist konsequenter Sonnenschutz notwendig.

Medikamente

Die medikamentöse Therapie des Lupus ist stufenförmig aufgebaut und richtet sich nach der Stärke der Beschwerden, der Organbeteiligung und der Wirksamkeit bei den einzelnen Patienten.

Bei leichter Erkrankung ist in einigen Fällen gar keine oder nur eine symptomatische Behandlung mit Hautcremes und/oder sogenannten NSAR (nichtsteroidalen Antirheumatika) nötig.

Die nächste Stufe ist zumeist das Basistherapeutikum Chloroquin (den DMARDs zugehörig), das auch zur Behandlung von Malaria angewendet wird, häufig kombiniert mit Cortison.

Erreicht man mit diesen Mitteln keine Verbesserung des Zustandes, werden zumeist immunsuppressive Medikamente eingesetzt. Das häufigste und in der Behandlung von Lupus am besten erprobte Medikament ist Azathioprin. Auch mit Cyclosporin A und Mycophenolat-Mofetil werden Erfolge erzielt. Außerdem kommen gelegentlich Zytostatika wie Cyclophosphamid oder Methotrexat zum Einsatz. Auch Thalidomid wird unter strenger Überwachung eingesetzt. Mitunter werden einzelne dieser Medikamente untereinander kombiniert, häufiger ist die Kombination mit Cortison.

Andere Behandlungsmethoden

Andere Behandlungsverfahren sind Immunadsorption, Plasmapherese, Stammzelltransplantation, Immunglobuline und physikalische Therapie.

Bei die Nieren befallendem Lupus kann das Medikament Mycophenolat-Mofetil (eigentlich ein Transplantationsmedikament) eingesetzt werden.

Empfängnisverhütung

Lange Zeit galt die Einnahme der „Pille“ (orale Empfängnisverhütung - Kontrazeption) bei Patientinnen mit Lupus erythematodes als gefährlich, da man befürchtete, die in der Pille enthaltenen Östrogene könnten zu einem Aufflackern bzw. zur Verschlimmerung der Erkrankung führen.

Andererseits gibt es gute Gründe für die Anwendung der „Pille“ gerade bei Patientinnen mit Lupus erythematodes:

• Geplante Schwangerschaften haben in einer Phase geringer Krankheitsaktivität (Remission) weniger Komplikationen.
• Patienten mit hoher Krankheitsaktivität oder Patientinnen, die fruchtschädigende (teratogene) Medikamente einnehmen müssen, benötigen eine zuverlässige Verhütungsmethode.
• Bei Patientinnen, die Glukokortikoide einnehmen müssen, kann die Einnahme der „Pille“ den damit verbundenen Knochenschwund vermindern und so einer Osteoporose vorbeugen.
• Die Anwendung der Spirale bei gleichzeitiger immunsuppressiver Therapie schützt nicht zuverlässig vor Schwangerschaften und verschleiert unter Umständen Entzündungen im Genitaltrakt.

2005 konnten Petri et al.^[6] sowie Sánchez-Guerrero et al.^{[7] [8]} zeigen, dass bei Patientinnen mit inaktiver Erkrankung oder moderater, aber stabiler Krankheitsaktivität die Einnahme von hormonellen Kombinationspräparaten sicher ist, wenn keine Phospholipid-Antikörper nachweisbar sind. Patientinnen mit schwerer Erkrankung, Störungen der Blutgerinnung oder Phospholipid-Antikörpern im Blut sollten die Pille dagegen nicht einnehmen!

Unverträglichkeiten

Allgemein bekannt sind die Unverträglichkeiten auf Carotin (insbesondere in Karotten) und Anisol (insbesondere in Anis, Kümmel und Fenchel). (s.a. die vielen weiteren Unverträglichkeiten im SLE-Ratgeber von rheuma-liga.de)

Epidemiologie

In Europa tritt der systemische Lupus erythematodes mit einer Inzidenz von 25 bis 27 jährlich Neuerkrankten pro 100.000 Personen auf.

Beim SLE liegt die 5-Jahresüberlebensrate bei 95%, die 10-Jahresüberlebensrate bei 85%.

Geschichte

Erstbeschreiber der Erkrankung ist P.L.A. Cazenave (1851). In Europa wurde die Krankheit durch den britischen Musiker Seal bekannt, der seit seiner Kindheit unter ihr leidet. Der Musiker und Hip-Hop-Produzent J Dilla litt auch an dieser Krankheit. Er verstarb 2006, aber nicht an Lupus erythematodes, sondern an den Folgen einer unheilbaren Blutkrankheit.

Siehe auch

Lupus pernio, Lupus vulgaris, Antiphospholipidsyndrom, CREST-Syndrom

Literatur

1. ↑ ^{a b c d e} Peter Fritsch: "Dermatologie und Venerologie", Springer Verlag, 2. Auflage 2004, ISBN 3-540-00332-0
2. ↑ Bein,G.;Hackstein,H.: Warum ist Lupus Erythematodes eine Frauenkrankheit? In: Biol Unserer Zeit 2007;3(27): 154-155"
3. ↑ Hettenkofer, Hans-Jürgen [Hg.]: Rheumatologie. Stuttgart: Thieme Verlag, 1998, S. 91
4. ↑ R. Cimaz, D. L. Spence, L. Hornberger et al.: Incidence and spectrum of neonatal lupus erythematosus: a prospective study of infants born to mothers with anti-Ro autoantibodies. In: J Pediatr 2003;142: 678–683
5. ↑ V. Wahn: Neonataler Lupus erythematodes. In: Monatsschrift Kinderheilkunde 2006, 154:1203-1206
6. ↑ Petri M, Kim MY, Kalunian KC, et al. Combined oral contraceptives in women with systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2005;353:2550-2558
7. ↑ Sánchez-Guerrero J, Uribe AG, Jiménez-Santana L, et al. A trial of contraceptive methods in women with systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2005;353:2539-2549.
8. ↑ Sánchez-Guerrero J, Uribe AG, Jiménez-Santana L, et al. A trial of contraceptive methods in women with systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2005;353:2539-2549."One patient receiving combined oral contraceptives died from amoxicillin-related severe neutropenia"

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