Li-Fraumeni-Syndrom

Das Li-Fraumeni-Syndrom ist eine autosomal-dominant vererbbare Erkrankung, die mit multiplen Tumoren einhergeht, welche oft im frühen Lebensalter auftreten^[1]. Die Krankheit ist sehr selten.

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Krankheitsentstehung

Ursache des Syndroms ist häufig eine Keimbahnmutation eines Tumorsuppressors, des für das p53-Protein kodierenden TP53-Gens ^[2]. Das Risiko im Alter von 30 Jahren an einem Krebsleiden zu erkranken beträgt 50% und ist somit im Vergleich zur Gesamtbevölkerung (1%) deutlich erhöht.^[3] Als mit dem Li-Fraumeni-Syndrom vergesellschaftete Tumore gelten Weichteilsarkome, Brustkrebs, Knochensarkome, Leukämien, Astrozytome, Plexuskarzinome und Karzinome der Nebennierenrinde. In betroffenen Familien wurde auch ein erhöhtes Auftreten von Lungenkrebs, Tumoren des Magens und Darms, Eierstockkrebs und Lymphomen beobachtet.^[4]. Da bei etwa 30% der Betroffenen keine Mutation des TP53-Gens festgestellt werden kann, werden als weitere Auslöser bisher nicht entdeckte Defekte des p53-Signaltransduktionsweges diskutiert. Erkrankungen, die mit Mutationen des CHEK2-Gens einhergehen sind als Li-Fraumeni-Syndrom 2 bezeichnet worden.^[5] Ein weiterer Lokus wurde kürzlich auf Chromosom 1 identifiziert.^[6]

Diagnose

Da nur etwa 70% der Patienten eine feststellbare Mutation des TP53-Gens aufweisen ^[7], wird die Diagnose anhand des klinischen Erscheinungsbildes gestellt. Folgende Kriterien müssen erfüllt sein um ein Li-Fraumeni-Syndrom zu diagnostizieren:

• Patient mit Sarkom vor dem 45. Lebensjahr plus
• mindestens ein Verwandter ersten Grades erkrankte vor dem 45. Lebensjahr an Krebs oder erkrankte an im Laufe seines Lebens an einem Sarkom.
• mindestens ein Verwandter zweiten Grades erkrankte vor dem 45. Lebensjahr an Krebs oder erkrankte im Laufe seines Lebens an einem Sarkom

Neben dem Li-Fraumeni-Syndrom im engeren Sinne ist auch ein Li-Fraumeni-ähnliches Syndrom (Li-Fraumeni-like syndrome) definiert worden, bei dem jedoch eine p53-Mutation wesentlich seltener nachweisbar ist. Dieses wird klinisch folgendermassen definiert:

• Patient mit kindlichem Tumor, Sarkom, Hirntumor oder Nebennierentumor vor dem 45. Lebensjahr plus
• ein Verwandter ersten oder zweiten Grades erkrankte an einem mit Li-Fraumeni-Syndrom vergesellschafteten Tumor in jedem Alter plus
• ein weiterer Verwandter ersten oder zweiten Grades erkrankte an irgendeinem Tumor vor Erreichen des 60. Lebensjahres.

Therapieansätze

Um neu entstehende Tumoren möglichst früh zu erkennen, sind engmaschige Untersuchungen erforderlich ^[8]. Ein therapeutischer Ansatz könnte die Einbringung von gesunder p53-DNA in die Tumorzellen darstellen. Dabei werden Adenoviren benutzt um das Erbmaterial in die Tumorzellen einzufügen. Nach erfolgreichen individuellen Heilversuchen ^[9] steht das Medikament Advexin über eine europäische Tochter des Herstellers Introgen für Patienten mit Li-Fraumeni-Syndrom auf Compassionate Use-Basis zur Verfügung.^[10]

Quellenangaben

1. ↑ Li FP, Fraumeni Jr JF. Soft-tissue sarcomas, breast cancer and other neoplasms: a familial syndrome? Ann Intern Med 1969;71:747-52. PMID 5360287
2. ↑ Srivastava et al.: Germ-line transmission of a mutated p53 gene in a cancer-prone family with Li-Fraumeni syndrome. Nature. 1990;348:747-9 PMID 2259385
3. ↑ Stronget al.:Cancer in survivors of childhood soft tissue sarcoma and their relatives. J. Nat. Cancer Inst 1987;79: 1213-20, PMID 3480372
4. ↑ Nichols et al.: Germ-line p53 mutations predispose to a wide spectrum of early-onset cancers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001;10:83-7 PMID 11219776
5. ↑ Bell et al.: Heterozygous germ line hCHK2 mutations in Li-Fraumeni syndrome. Science. 1999;286(5449):2528-31. PMID 10617473
6. ↑ Bachinski et al.: Genetic mapping of a third Li-Fraumeni syndrome predisposition locus to human chromosome 1q23. Cancer Res 2005; 65: 427-431 PMID 15695383
7. ↑ Varley et al.:Germ-line mutations of TP53 in Li-Fraumeni families: an extended study of 39 families. Cancer Res 1997;57: 3245-3252 PMID 9242456
8. ↑ Hisada et al.:Multiple Primary Cancers in Families with Li-Fraumeni Syndrome, J Natl Cancer Inst. 1998;90(8):606-11 PMID 9554443
9. ↑ Senzer et al.: p53 therapy in a patient with Li-Fraumeni syndrome, Mol Cancer Ther 2007;6(5):1478-82 PMID 17483435
10. ↑ Herstellerinformation zur Therapie mit Advexin

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