Leica Microsystems

Die Leica Microsystems GmbH ist ein Entwickler und Hersteller von optischen Präzisionssystemen für die Analyse von Mikrostrukturen. In den Bereichen Mikroskopie, konfokale Lasermikroskopie und entsprechende Bildanalyse, Probenvorbereitung mikroskopischer Objekte sowie Medizintechnik gehört Leica Microsystems weltweit zu den Marktführern. Die Gesellschaft fertigt eine breite Palette von Produkten und Systemlösungen für eine Vielzahl von Anwendungen, die eine mikroskopisch visuelle Darstellung, Messung und Analyse erfordern.

Instrumente und Systeme von Leica Microsystems ermöglichen mit Hilfe des sichtbaren und unsichtbaren Lichts die Analyse der Strukturen und Eigenschaften von Werkstoffen sowie des Lebens und seiner kleinsten Bausteine. In der medizinischen und industriellen Forschung und Praxis, in der Qualitätsprüfung und in Kriminal- und Umwelttechnik kommen die Präzisionssysteme und deren verwandte Technologien zum Einsatz. Leica Microsystems verfügt über mehr als 150 Jahre Tradition in Forschung, Entwicklung und Produktion.

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Geschichte

Eine Reihe von Innovationen kennzeichnet die Geschichte von Leica Microsystems, etwa das erste volltaugliche Binokularmikroskop und das erste Vergleichsmakroskop für kriminalistische Zwecke oder das erste Fluoreszenzmikroskop der Welt. Im 19. Jahrhundert noch ein Familienunternehmen in Wetzlar, gehört Leica Microsystems als Entwickler und Hersteller optischer Präzisionssysteme heute dem amerikanischen, börsennotierten Konzern Danaher Corporation.

Bereits dreimal hat Leica Microsystems den Innovationspreis der Deutschen Wirtschaft – ehemals Innovationspreis der Deutschen Industrie – für Meilensteine in der optischen Entwicklung erhalten: im Jahre 1984 für das Akustomikroskop ELSAM, 2002 für das DUV-Objektiv für die Fotomasken- und Waferherstellung und 2005 für das Fluoreszenzmikroskop Leica TCS 4PI. Das TCS 4PI ermöglicht erstmals Strukturen und Prozesse innerhalb lebender Zellen in einer Auflösung von bis zu 100 Nanometer dreidimensional zu untersuchen und abzubilden.

Leitz wird zur Weltmarke

Ernst Leitz I kam Leitz 1864 nach Wetzlar und trat in die Werkstatt des „Optischen Instituts“ des Mathematikers Carl Kellner ein. Zunächst war er Teilhaber der Firma (1865), im Jahr 1869 übernahm er jedoch als alleiniger Inhaber den Betrieb und führte ihn unter eigenem Namen weiter (siehe Leitz (Optik)).

Er führte die Serienproduktion in den Wetzlarer Werkstätten ein: Die Absatzzahlen stiegen nach 1871 rapide an. Stets suchte Leitz den Kontakt zu den Anwendern und konstruierte die Mikroskope im Hinblick auf die spezifischen Anforderungen seiner Kunden. Es wurden Mikroskope für biomedizinische Anwendungen und für industrielle Untersuchungen, beispielsweise für die Mineralogie, gefertigt. 1880 erreichte das Unternehmen bereits eine Jahresproduktion von 500 Geräten. 1887 wurde das 10.000ste Mikroskop verschickt, vier Jahre später das 20.000ste und bereits im Jahre 1899 das 50.000ste fertiggestellt. Der Bakteriologe Robert Koch erhielt 1907 das 100.000ste Mikroskop des Unternehmens. Paul Ehrlich, Begründer der Chemotherapie, erhielt das 150.000ste Mikroskop, Nobelpreisträger Gerhard Domagk, der Entdecker der Sulfonamide, das 400.000ste Leica-Instrument.

Meilensteine der Optik

Eine Pionierleistung der Technikgeschichte war beispielsweise die Entwicklung der legendären Kleinbildkamera Leica durch Oskar Barnack. Im Jahre 1913 stellte die Firma Ernst Leitz ein erstes volltaugliches Binokularmikroskop vor. 1925 folgte das erste Polarisationsmikroskop. Bereits im Jahre 1931 entstand das erste Vergleichsmakroskop für kriminalistische Zwecke. 1932 brachte das Unternehmen die Auflichtfluoreszenz auf den Markt, drei Jahre später das von Max Berek entwickelte Photometer.

Die Nachkriegszeit knüpfte an diese Tradition an, stand nun allerdings im Zeichen der Elektronik: Bereits im Jahre 1953 wurde die Mikroskopoptik mit Hilfe der EDV berechnet.

Aus Ernst Leitz wird Leica Microsystems

Anfang der siebziger Jahre des 20. Jahrhunderts entwickelte sich eine Kooperation mit dem Schweizer Optikunternehmen Wild Heerbrugg, die 1986 zur Gründung des Wild Leitz Konzerns führte.

Nur wenige Jahre später, im Jahre 1990, erfolgte eine weitere Zusammenführung mit der Cambridge Instruments Gruppe, die ihrerseits bereits traditionsreiche Unternehmen unter ihrem Dach vereinte: neben Cambridge Instruments selbst den Heidelberger Mikrotomiehersteller Jung, den Wiener Optikfabrikanten Reichert sowie den gesamten Mikroskopiebereich der nordamerikanischen Optikunternehmen Bausch & Lomb und American Optical und somit die ganze nordamerikanische Mikroskopindustrie. Bausch & Lomb ist auf Charles Spencer zurückzuführen, der bereits 1846 erstmals Mikroskope auf den Markt gebracht hat.

In den späten neunziger Jahren entstanden aus der Leica Gruppe die drei voneinander unabhängigen Optikunternehmen Leica Microsystems, Leica Camera und Leica Geosystems. Nach gut sieben Jahren im Besitz der Investmentgesellschaft LM Investments S.à r.l. wurde Leica Microsystems im Juli 2005 vom US-amerikanischen, an der New Yorker Börse notierten Konzern Danaher Corporation gekauft.

Heute ist Leica Microsystems mit sieben Produktionsstätten in fünf Ländern, Vertriebs- und Serviceorganisationen in 19 Ländern, Vertriebspartnern in über 100 Ländern und rund 3.050 Beschäftigten eine internationale Technologiegruppe. Die Lichtmikroskopie bildet nach wie vor einen Schwerpunkt des Unternehmens, auf dem viele weitere Aktivitäten aufbauen.

Technologien und Produkte

Das erste Fluoreszenzmikroskop und die Green Fluorescent Proteines

Die Fluoreszenzmikroskopie hatte bei Leica eine lange Tradition. Das heute zu Leica Microsystems gehörende Wiener Unternehmen Reichert war 1911 das erste der Welt, das ein Fluoreszenzmikroskop entwickelte. Ein fluoreszierender Stoff wurde genetisch an ein zu untersuchendes Enzym gekoppelt. Dieser visualisiert die für das menschliche Auge meist unsichtbaren intrazellulären Phänomene. Ein Durchbruch wurde in der Zellbiologie erreicht, als es gelingt, kleinste Zellstrukturen mit den so genannten „Green Fluorescent Proteines“ – kurz GFP, CFP, YFP, RFP u.a. – darzustellen.

Das Akustomikroskop

Die Fledermaus orientiert sich in ihrer Umwelt mit Hilfe von Ultraschallwellen im Frequenzbereich von zehn bis 120 Kilohertz. Sie sendet kurze Impulse aus und empfängt den an Hindernissen reflektierenden Schall. Auf diese Weise erkennt sie nicht nur Hindernisse in ihrer Flugbahn, sondern auch Beute. „Beute“ für das weltweit erste in Serie hergestellte Ultraschallmikroskop sind Defekte in Materialien. Insbesondere auch die, die mit bloßem Auge nicht zu erkennen sind, die das Akustomikroskop aber „hört“ und für das Auge sichtbar macht.

Die Arbeitsweise dieses Mikroskops, das im Jahre 1984 mit dem Innovationspreis der deutschen Industrie ausgezeichnet wurde, ist dieselbe wie die der Fledermaus. Der Frequenzbereich allerdings ist wesentlich höher: Er reicht von zehn Megahertz bis zwei Gigahertz. Das Akustoobjektiv des Ernst Leitz Scanning Akustomikroskops ELSAM erzeugt und sendet Schallimpulse und empfängt deren Reflexechos. Die Echos werden anschließend in Videosignale überführt und als Bildpunkte auf einem Monitor sichtbar gemacht.

Von der Diagnostik bis zur Behandlung

  In der klinischen Diagnostik wird eine Gewebeprobe in mehreren Schritten vorbereitet, bevor der Histologe oder Pathologe sie unter dem Mikroskop begutachtet. Mit Mikrotomen und Kryostaten etwa werden dünne Schnitte von biologischem Gewebe hergestellt und anschließend mit Spezialfarbstoffen angefärbt, um gut- oder bösartige Gewebeveränderungen erkennbar zu machen. 2003 führte Leica die erste vollautomatische Färbestation in den Markt ein, eine flexible Lösung für Zytologie- und Pathologielabors. Die Mikrotomie beschränkt sich nicht auf Biologie und Medizin, sondern wird ebenso in der Industrie für das Schneiden von Kunststoffen, Folien oder Spritzgussteilen, Autoblechen, Leder, Nahrungsmitteln und anderen Dingen eingesetzt.

  Zur Herstellung von ultradünnen Schnitten für die Elektronenmikroskopie wurde durch Leica eines der ersten Ultramikrotome von Professor Hellmuth Sitte in Wien entwickelt und seit den fünfziger Jahren von Leica produziert. Bis heute ist der Wiener Geschäftsbereich Weltmarktführer in der Probenpräparation für die Transmissionselektronenmikroskopie.

Leica-Operationsmikroskope werden vornehmlich in der Neurochirurgie oder in der Augenchirurgie verwendet.

Mikroskopobjektiv mit unbegrenzter Lebensdauer

Die Wafer- und Fotomaskenprüfung stellt immer höhere Anforderungen an die optische Auflösung der Objektive. Die miniaturisierten Strukturen auf Wafern und Chips können nur mit tiefem ultravioletten Licht auf einer Wellenlänge von 248 Nanometern oder weniger abgebildet werden. Der bei herkömmlichen Objektiven verwendete Kitt zwischen den einzelnen Linsen hält dem ultravioletten Licht jedoch nur eine begrenzte Zeit stand: Er trübt schnell ein – das Objektiv muss durch ein neues ersetzt werden.

Leica Microsystems entwickelte 2001 ein höchstauflösendes Mikroskopobjektiv für die Halbleiterindustrie: das DUV-Objektiv in „Airspace Technology“, das ohne Kitt auskommt und somit eine unbegrenzte Lebensdauer hat. Für das revolutionäre Mikroskopobjektiv wurde das Unternehmen 2002 erneut mit dem Innovationspreis der Deutschen Wirtschaft in der Kategorie Mittelstand ausgezeichnet. Im Jahr darauf überzeugte Leica Microsystems den Markt mit digitalen Mikroskopen für die biomedizinische Forschung und Anwendungen in der Industrie.  

Bildanalyse und –verarbeitung lebender Zellen

Bereits im Jahre 1967 hatte die Bildanalyse ihre Premiere bei Leica Microsystems – eine neue Qualität im Prozess der Visualisierung mikroskopischer Strukturen. Dieses Verfahren liefert eine genaue und schnelle quantitative Analyse eines Bildes. Bildinformationen werden lokalisiert, in eine digitale Form umgewandelt und anschließend verarbeitet und analysiert. Heute entwickelt das Unternehmen hochmoderne Bildanalysesysteme. Diese werden unter anderem in der zytogenetischen Forschung zur Lokalisierung von Genen eingesetzt, die für Erbkrankheiten verantwortlich sind. Solche Bildanalysesysteme helfen, die Effizienz der Krebsbehandlung zu steigern. Sie ermöglichen eine schnelle und zugleich schonende Aufnahme lebender Zellen.

Konfokale Laser Scanning Mikroskopie

Eine lichtmikroskopische Untersuchung schafft es nicht immer, alle Informationen einer Probe zu ermitteln. Ägyptische Papyri beispielsweise haben oft ihre Lesbarkeit aufgrund eines schlechten Erhaltungszustandes verloren. Selbst mit Hilfe von Stereomikroskopen können Experten die jahrtausendealten, mit Tinte geschriebenen Texte nicht immer zweifelsfrei entziffern. Durch die konfokale Laser Scanning Mikroskopie lässt sich ein Zugang zur Bedeutung der Schriften allerdings wiederherstellen. Konfokal bedeutet frei übersetzt „mit dem Fokus“ betrachtet, so dass nur noch die optisch scharfe Fokusebene gesehen wird.

Die Konfokaltechnologie eliminiert alle unscharfen Bildinformationen aus anderen Fokusebenen. Je dünner dabei die Fokusebene ist, desto schärfer sind auch die Abbildungen. Dabei wird das Untersuchungsobjekt durch einen Lichtpunkt abgetastet und optisch in dünne Schnitte zerlegt. Aus diesen Schnitten lassen sich anschließend dreidimensionale Rekonstruktionen berechnen. Das Ergebnis ist ein tiefenscharfes Bild, das sich im Computer drehen, von allen Seiten betrachten und vermessen lässt.

Bezogen auf das Papyrus-Beispiel können in verschiedenen Fokusebenen optische Schnitte schwer lesbarer Stellen vorgenommen werden, die anschließend – wie in der Computertomographie – zu einer dreidimensionalen Rekonstruktion genutzt werden. Selbst wenn keine Tintenreste mehr auf dem Papyrus vorhanden sind, lassen sich Eindrücke des Schreibgriffels nachweisen: Tiefer oder höher liegende Strukturen, die bisher nur unscharf oder gar nicht abgebildet wurden, treten hervor.

Vornehmlich jedoch etabliert sich das Konfokalmikroskop als Fluoreszenzmikroskop in der Biomedizin, insbesondere in der Grundlagenforschung, wo eine immer höhere Auflösungskraft zu neuen Erkenntnissen führt.

Mit dem Fluoreszenzmikroskop Leica TCS 4PI können erstmals Zellen bis zu einer Größe von 100 Nanometern dargestellt werden. Dieses neue Mikroskopieverfahren, erfunden von Stefan Hell und von Leica Microsystems zur Anwendungsreife gebracht, macht das Studium kleinster innerzellulärer Details in lebenden Zellen möglich. Es öffnet der Grundlagenforschung neue Türen für die Entwicklung wirksamer Medikamente gegen viele Krankheiten.

Vorstoß zu den Bausteinen des Lebens

Aufgrund der Wellennatur des Lichts kann ein Objektiv dieses Licht nicht in einem Punkt, sondern nur in einem Lichtfleck konzentrieren. Je kleiner der Lichtfleck, desto höher ist die Auflösung. Die Aufgabe eines Objektivs besteht darin, die Beleuchtung des Objektes effizient zu gestalten. Dabei wird die einfallende zweidimensionale Lichtwelle in eine dreidimensionale Kugelwelle umgewandelt, die auf den Fokuspunkt zuläuft. Da jedoch diese Kugelwelle nicht völlig rund wie eine Kugel ist, hat der Lichtfleck eine längliche Form. Die Folge ist, dass 3D-Strukturen insbesondere entlang der optischen Achse weniger gut getrennt werden können und verzerrt sind.

4Pi: Der volle Raumwinkel einer echten Kugelwelle

Beim 4Pi-Mikroskop werden zwei gegenüberliegende hochwertige Objektive verwendet, um mittels Interferenz eine nahezu vollständige Kugelwelle zu erzeugen. Dieses Prinzip gibt dem Mikroskop seinen Namen „4PI“ – angelehnt an den vollen Raumwinkel einer echten Kugelwelle. Auf das Anregungslicht in der Fluoreszenzmikroskopie angewandt, führt dies zu einem 3- bis 7-mal engeren Fokus entlang der Achse des Mikroskops.

Mit der neuen 4Pi-Technologie können mikroskopisch kleine Strukturen mit einer großen Detailschärfe und einem Zugewinn an struktureller Information räumlich dargestellt werden. Die Wissenschaft ist dank dieser zusätzlichen Informationen in der Lage, das Verständnis für Prozesse in lebenden Zellen und Zellorganellen zu erweitern und zu vertiefen, um zu neuen Erkenntnissen über Strukturen und deren Interaktionen zu gelangen. Der Gewinner des Innovationspreises 2005, das Leica TCS 4PI, ermöglicht enorme Fortschritte in der Entwicklung von Medikamenten gegen Krankheiten, die auf Proteinbasis entstehen, wie beispielsweise die Alzheimer-Erkrankung, Diabetes mellitus oder Malaria.

Literatur

• Rolf Beck: Die Leitz-Werke in Wetzlar. Sutton Verlag, 2. Auflage, 1999, ISBN 3-89702-124-2
• Rolf Beck: Mikroskope von Ernst Leitz in Wetzlar. Sutton Verlag, 2002, ISBN 3-89702-292-3

Quellen