Asparaginase

Asparaginase ist ein Enzym (L-Asparaginamidohydrolase; EC 3.5.1.1), das als Arzneistoff (Elspar^®; Merck & co Inc.(USA)) aus der Gruppe der Zytostatika zur Behandlung von akuter lymphatischer Leukämie (ALL) und Subtypen des Non-Hodgkin-Lymphoms eingesetzt wird. Asparaginase ist ein Enzym, das die Hydrolyse von Asparagin zu Asparaginsäure katalysiert. Gewonnen wird es aus verschiedenen Bakterien, vor allem aber aus Escherichia coli.

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Klinische Angaben

Anwendungsgebiete (Indikationen)

Als Zytostatikum wird Asparaginase zur Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) und des Non-Hodgkin-Lymphoms eingesetzt. Es kann sowohl als Monotherapie als auch im Rahmen einer Polytherapie eingesetzt werden und wird seit den 60er Jahren für Induktions- und Konsolidationsbehandlung der malignen lymphatischen Erkrankungen genutzt.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Asparaginase wird als Puder in Wasser gelöst und intramuskulär oder intravenös verabreicht.
Es ist bei Asparaginase von besonderer Bedeutung, die Serum-Asparaginase gut zu kontrollieren. Nur bei richtiger Dosierung treten Verbesserung des krankheitsfreien und Gesamt-Überlebens auf. Bei zu niedriger Dosierung kann Asparaginase sogar negative Effekte auf beide haben. Für dieses "Drug-Monitoring" sind häufige Blutabnahmen leider noch nicht zu vermeiden, was besonders bei jungen Patienten Schwierigkeiten hervorrufen kann (ALL ist sehr häufig bei Kindern von 4 Jahren und kommt auch schon im Alter von weniger als 1 Jahr vor).

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)

Patienten mit Pankreatitis darf kein Asparaginase verabreicht werden. In der Geschichte sind dadurch Fälle akuter hämorragischer Pankreatitis mit Todesfolge bekannt geworden.
Ebenso sollte bei Patienten, die bereits anaphylaktische Reaktionen gezeigt haben, auf Asparaginase verzichtet werden.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Studien haben gezeigt, dass Asparaginase bzw. die niedrige Asparaginkonzentration im Blut die Wirkung von Methotrexat auf maligne Zellen vermindert. Diese sollten also nicht in Kombination verabreicht werden.

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine Studien mit schwangeren Frauen vor, jedoch hat sich in Studien mit Mäusen und Ratten gezeigt, dass Asparaginase das Wachstum und die Gewichtszunahme des Kindes negativ beeinflussen könnte. Ebenso scheint es das Risiko auf Fehlgeburt oder Missbildung zu erhöhen. In Kaninchen sind Missbildungen beobachtet worden.
Es ist nicht bekannt, ob und wie Asparaginase in die Muttermilch gerät.
Grundsätzlich wird von Schwangerschaft und Stillen während einer Behandlung mit Asparaginase abgeraten.

Besondere Patientengruppen (Diabetiker, Nierenkranke)

Asparaginasetherapie kann zu einem erhöhten Blutzuckerspiegel führen.

Unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen)

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen. Diese sind heute meistens gut zu behandeln. Ebenso wirkt sich Asparaginase negativ auf das Immunsystem aus, was zu Infektionen führen kann.
Weil es sich bei Asparaginase um ein Fremdprotein handelt, besitzt es eine hohe Immunogenität, was für immunologische Reaktionen sorgt. Dies können klinische Reaktionen sein, bis hin zum anaphylaktischen Schock, aber auch Reaktionen, die sich nicht klinisch manifestieren, aber die Aktivität von Asparaginase beeinflussen.
Außerdem sind Fälle von Pankreatitis und Leberfunktionsstörungen bekannt sowie Koagulopathie. Da Asparaginase die Proteinsynthese beeinflusst, beeinflusst es auch die Synthese von Gerinnungsfaktoren. Dies kann Blutungen oder Thrombose verursachen.

Handelsnamen und Darreichungsformen

In Deutschland wird Asparaginase nur noch von Medac vertrieben. Es gibt 2 Präparate: Asparaginase Medac^® und Oncaspar^®. Bei Unverträglichkeitsreaktionen von Asparaginase Medac^® ist eine Behandlung mit Oncaspar^® in der Regel wohl möglich. Es läuft derzeit eine Studie (GMALL), in deren Rahmen mit einer Induktionstherapie mit Oncaspar^® begonnen wird. Diese soll auch die Möglichkeit einer Behandlung mit Asparaginase Medac^® nach Unverträglichkeit von Oncaspar^® klären.

Pharmakologische Eigenschaften

Wirkungsmechanismus (Pharmakodynamik)

Gesunde Zellen können eigenes Asparagin herstellen. Leukämische Zellen bei der ALL können dies nicht. Sie sind daher abhängig von zirkulierendem Asparagin. Das macht man sich in der Behandlung mit Asparaginase zunutze. Asparaginase katalysiert die Spaltung von Asparagin in Asparaginsäure und Ammonium und sorgt so für eine niedrige Asparaginkonzentration im Blut. So bekommen die leukämischen Zellen nicht mehr genug Asparagin, um zu überleben.

Sonstige Informationen

Geschichtliches

Aufnahme in den Therapiealltag fand in den 60er Jahren statt.

Studien

Sallan et al. (Signifikante Verbesserung des Krankheitsfreien Überlebens)
EORTC (Vergleich von L-Asparaginase gewonnen aus E.Coli, bzw. Erwinia Chrysanthemi)
Desai et al. (Studie zum krankheitsfreien Überleben bei Kindern mit akuten Leukämien und Non-Hodkin-Lymphom)

Quellen

• http://www.kompetenznetz-leukaemie.de/content/e50/e6013/e5635/infoboxContent5636/FAQ_PEG-Asparaginase.pdf
• http://redpoll.pharmacy.ualberta.ca/drugbank/cgi-bin/getCard.cgi?CARD=BTD00011.txt
• http://www.med.uni-marburg.de/stpg/fb20/lbinst/amidohydrolases/mueller_g.html
• http://www.drugs.com/cons/Asparaginase.html

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