Klinische Studie

In einer klinischen Studie wird der Einfluss einer medizinischen Behandlung auf eine Krankheit in einem kontrollierten experimentellen Umfeld am Menschen erforscht.

Die gängigste Form der klinischen Studie, die klinische Prüfung von Arzneimitteln, ist eine am Menschen durchgeführte Untersuchung, die dazu bestimmt ist, klinische oder pharmakologische Wirkungen von Arzneimitteln zu erforschen oder nachzuweisen oder Nebenwirkungen festzustellen (§1, Absatz 23 AMG). Im Rahmen der Entwicklung eines neuen Therapieansatzes stellen die klinischen Studien (oder klinischen Prüfungen) den letzten Schritt in der Entwicklung dar. Sie sind ein wichtiger Bestandteil der Pharmaforschung. In der Praxis geht es dabei meistens um die Verträglichkeit (Tolerability) und/oder medizinische Wirksamkeit (Efficacy) von Medikamenten.

Studien können ebenfalls der Erforschung neuer chirurgischer oder radiologischer Therapieansätze oder -kombinationen dienen. Auch für Medizinprodukte, deren Design im Medizinproduktegesetz festgeschrieben ist, werden klinische Prüfungen durchgeführt.

Als Studienarme werden die in einer klinischen Studie nebeneinander untersuchten Therapiealternativen bezeichnet.

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Studiendesign

Das Studiendesign entscheidet wesentlich darüber, wie aussagekräftig die erhaltenen Daten sind. Folgende Begriffe werden zum Beschreiben einer Studie verwendet.

Adaptives Studiendesign bei der Entwicklung neuer Medikamente

Da Anzahl und Umfang der klinischen Studien und damit verbundene Kosten und Belastungen für Patienten in den letzten Jahren erheblich gestiegen sind, wird von der Pharmaindustrie vermehrt auf adaptives Studiendesign gesetzt.

Dessen Grundprinzip ist es, dass eine konventionelle klinische Studie bestimmte Annahmen trifft, die nicht ganz exakt sein können. Die nicht exakten Annahmen führen z. B. zu unnötig großen oder zu niedrigen Patientenzahlen.

Beispiel 1: Die Variabilität eines Messparameters der Studie. Die Variabilität eines zu bestimmenden Parameters ist eine wesentliche Einflussgröße für die benötigte Anzahl von Patienten zur Überprüfung einer Hypothese, also z. B. der Wirksamkeit einer Therapie.

Das Vorgehen besteht nun darin, eine Studie in zwei Abschnitte zu unterteilen, Lernphase und Bestätigungsphase. In der Lernphase werden die Annahmen der ursprünglichen Studienplanung überprüft. Erkennt man z. B. in der Lernphase, dass die Variabilität eines Parameters geringer ist als angenommen, kann die ursprünglich geplante Patientenzahl reduziert werden, und trotzdem die zu prüfende Hypothese mit hinreichender Sicherheit geprüft bzw. widerlegt werden.

Beispiel 2: Bei Phase-II-Studien zur Dosisfindung werden oft vier oder mehr Dosierungen gleichzeitig parallel überprüft (z. B. randomisiert, doppel-verblindet und placebokontrolliert). Es kann nun aber vorkommen, dass man in der Lernphase erkennt, dass z. B. die niedrigste Dosierung unwirksam und erst höhere Dosierungen die gewünschte Wirkung zeigen. Nach der Lernphase wird daher der Studienarm mit der niedrigsten Dosierung abgebrochen, die übrigen drei Dosierungen werden in der Bestätigungsphase weiter untersucht.

Studien, bei denen wegen relativer Erfolglosigkeit alle Studienarme bis auf einen abgebrochen werden, werden unter Umständen weitergeführt, um die Anwendung des in diesem Arm eingesetzten Therapieprotokolls, das sich den anderen Armen gegenüber als überlegen herausgestellt hat, zu propagieren.

Planung und Durchführung

1. Festlegung eines Studienprogrammes Zielrichtung und grobe Planung der Abfolge mehrerer Studien hintereinander
2. Studienprotokoll (Planung einer einzelnen Studie innerhalb eines Programmes). Es wird ein Studienprotokoll erstellt, das u. a.
   • - die Ziele und zu überprüfende Hypothese,
   • - das Studiendesign,
   • - die Behandlung. (Medikament, Dosierung etc.),
   • - die statistischen Auswertemethoden,
   • - die Ein- und Ausschlusskriterien für Patienten,
   • - die zu erhebenden Messwerte (Standardlaborwerte wie Blutwerte, Urinuntersuchungen, Leberwerte sowie spezielle Messwerte von Biomarkern etc.) enthält
   • - die Visitenplanung (an denen Messwerte erhoben werden)
   • - Abbruchkriterien für einen Patienten
     enthält. Das Studienprotokoll muss von Behörden genehmigt werden.
3. Patientenrekrutierung. In einer Screeningphase werden demografische Werte (z. B. Geschlecht, Alter, Gewicht etc.), sowie Laborwerte etc. von Kandidaten für die Studie erhoben. Erfüllt ein Kandidat die Einschlusskriterien, wird er nach Zustimmung in die Studie mit aufgenommen.
4. Durchführung der Studie. Die klinischen Studien der Pharmaindustrie werden von den Pharmakonzernen selbst oder auch von spezialisierten Dienstleistern durchgeführt (CRO=Contract Research Organisation). Die erhobenen Daten werden in ein Klinisches Datenbankmanagement System und in LIMS-System (=Labor-Informationsmanagement-System) eingegeben. Haben alle Patienten die Studie durchlaufen (es gibt auch Drop Outs, die aufgrund verschiedener Ereignisse die Teilnahme an Studien abbrechen), so wird das CDBMS (Clinical DataBase Management System) für Eingaben gesperrt. (Database Lock)
5. Statistische Analyse (Biostatistik). Nach dem Database Lock werden die geplanten statistischen Analysen durchgeführt und entsprechende Berichte (Reports) erzeugt. Je nach Zweck der Studie (Marketingstudie, Phase-I- oder -III-Studie) heißt der Bericht entweder „Publikation“ oder er ist z. B. Bestandteil eines Zulassungsantrages.

Geschichte und andere Studientypen

In Deutschland war der Thalidomid (Contergan)-Skandal, bei dem die unerwünschten und schweren Nebenwirkungen lange unbemerkt geblieben, einer der Hauptgründe für das Festsetzen dieser strengen Regeln bei der Einführung neuer Pharmaka.

In manchen Fällen sind jedoch kontrollierte und randomisierter Studien nicht oder nur schwer durchführbar. Gründe hierfür können sein:

• die Seltenheit der Krankheit
• Ausschluss einer Kontrollgruppe aus ethischen Gründen, wenn davon auszugehen ist, dass der zu testende Wirkstoff einen gravierenden therapeutischen Vorteil besitzt
• invasive Therapien (wenn beispielsweise eine Scheinoperation durchgeführt werden müsste)

Daher gibt es auch weniger strenge Studien-Typen, wie etwa die Fall-Kontroll-Studie, die Kohorten-Studie oder die Prä-Post-Studie. Diese lassen nur Aussagen mit einer gewissen Unsicherheit über die untersuchte Therapieform zu. Im Rahmen der evidenzbasierten Medizin wird heute versucht, für jedes therapeutische Vorgehen eine möglichst gute wissenschaftliche Grundlage zu schaffen. An oberster Stelle steht dabei die Metaanalyse mehrerer randomisierter Studien, an unterster die Expertenmeinung, dazwischen die angeführten Studien.

Im März 2006 kam es mit dem monoklonalen Antikörper TGN1412, der bei Autoimmunerkrankungen therapeutisch eingesetzt werden sollte, bei einer klinischen Phase I-Studie in London zu einer katastrophalen inflammatorischen Reaktion bei den sechs Probanden und in Folge zu multiplem Organversagen – zur Überraschung der überwiegenden Zahl der Experten.

Phasen einer Studie

Je nach Entwicklungsfortschritt werden die Studien in sogenannte klinische Phasen unterteilt. Diese Unterteilung geht auf den Code of Federal Regulations der US-amerikanischen Behörde FDA zurück. Die Genehmigung zu einer Studie der nächsthöheren Phase wird von der entsprechenden Aufsichtsbehörde üblicherweise nur dann erteilt, wenn die vorangegangene Studienphase mit Erfolg abgeschlossen wurde.

Ein typischer Wirkstoff hat, bevor er in die 1. klinische Studienphase (Phase I) geht, schon etwa ein Jahrzehnt strenger präklinischer Studien durchlaufen. Nach einer FDA-Veröffentlichung (2004) hat ein solcher Wirkstoff dennoch nur eine Chance von 8 %, schließlich auch die Zulassung, bzw. Marktreife zu erlangen. Eine Ursache dafür ist die geringe Übertragbarkeit von Ergebnissen aus Tierversuchen auf den Menschen: Die große Mehrzahl (etwa 90 %) der Substanzen, die sich im Tiermodell als „sicher“ zeigten, scheitern in den nachfolgenden klinischen Studien.

Sponsoren

Der Sponsor einer klinischen Studie ist für den organisatorischen Ablauf zuständig. Er trägt alleine und ausschließlich die Verantwortung und somit das unternehmerische Risiko. Alle renomierten Journals mit Peer-Review verlangen die Nennung des Sponsors aus Transparenzerwägungen ausdrücklich in der Veröffentlichung, um dem Leser zu ermöglichen, etwaige interessengeleitete Ergebnisse zu durchschauen (z. B. wenn ein Medikament des Sponsors sich in der Studie als überlegen gegenüber einem Konkurrenzprodukt erweist). In den USA ist dieses Vorgehen vorgeschrieben, während in Deutschland die Sponsorennennung bisher (2007) nur per Selbstverpflichtung erfolgt.

Die wichtigsten Träger klinischer Studien sind zunächst die pharmazeutische Industrie (siehe auch Pharmaforschung), Universitätsinstitute und angegliederte Forschungseinrichtungen, die nicht selten über Drittmittel von der pharmazeutischen Industrie gesponsort werden, sowie staatliche, halbstaatliche und sonstige gemeinnützige Einrichtungen des Gesundheitswesens.

Europäische und nationale rechtliche Regelwerke

Folgende Dokumente sind bei Planung und Durchführung klinischer Studien zu beachten:

• Richtlinie 2001/20/EG [1] des europäischen Parlaments und des Rates vom 4. April 2001 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedsstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln
• Richtlinie 2005/28/EG [2] der Kommission vom 8. April 2005 zur Festlegung von Grundsätzen und ausführlichen Leitlinien der guten klinischen Praxis für zur Anwendung beim Menschen bestimmte Prüfpräparate sowie von Anforderungen für die Erteilung einer Genehmigung zur Herstellung oder Einfuhr solcher Produkte.
• Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz – AMG). Aktuell ist die 14. Novelle des AMG in Kraft. Mit der Novellierung durch das Zwölfte Gesetz zur Änderung des AMG vom 30. Juli 2004 wurde u. a. die Richtlinie 2001/20/EG umgesetzt (§§ 40 – 42a AMG).
• Verordnung über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln zur Anwendung am Menschen (GCP-Verordnung – GCP-V) vom 9. August 2004.
• Note for Guidance on Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95). Diese Leitlinie der International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) beschreibt Details der methodisch-fachlichen Anforderungen an klinische Prüfungen.

Weitere Definitionen

• Prüfpräparat: Prüfpräparate sind Darreichungsformen von Wirkstoffen oder Placebos, die in einer klinischen Prüfung am Menschen getestet oder als Vergleichspräparate verwendet oder zum Erzeugen bestimmter Reaktionen am Menschen eingesetzt werden. Hierzu gehören Arzneimittel, die nicht zugelassen sind, und zugelassene Arzneimittel, wenn diese im Rahmen einer klinischen Prüfung am Menschen in einer anderen als der zugelassenen Darreichungsform oder für ein nicht zugelassenes Anwendungsgebiet oder zum Erhalt zusätzlicher Informationen über das zugelassene Arzneimittel eingesetzt werden (§ 3 Abs. 3 GCP-V).
• Sponsor: Sponsor ist eine natürliche oder juristische Person, die die Verantwortung für die Veranlassung, Organisation und Finanzierung einer klinischen Prüfung bei Menschen übernimmt (§ 4 Abs. 24 AMG).
• Prüfer: Prüfer ist in der Regel ein für die Durchführung der klinischen Prüfung bei Menschen in einer Prüfstelle verantwortlicher Arzt oder in begründeten Ausnahmefällen eine andere Person, deren Beruf auf Grund seiner wissenschaftlichen Anforderungen und der seine Ausübung voraussetzenden Erfahrungen in der Patientenbetreuung für die Durchführung von Forschungen am Menschen qualifiziert. Wird eine Prüfung in einer Prüfstelle von mehreren Prüfern vorgenommen, so ist der verantwortliche Leiter der Gruppe der Hauptprüfer. Wird eine Prüfung in mehreren Prüfstellen durchgeführt, wird vom Sponsor ein Prüfer als Leiter der klinischen Prüfung benannt (§ 4 Abs. 25 AMG).
• Ethik-Kommission: Ethik-Kommission ist ein unabhängiges Gremium aus im Gesundheitswesen und in nichtmedizinischen Bereichen tätigen Personen, dessen Aufgabe es ist, den Schutz der Rechte, die Sicherheit und das Wohlergehen von betroffenen Personen im Sinne des Absatzes 2a zusichern und diesbezüglich Vertrauen der Öffentlichkeit zu schaffen, indem es unter anderem zu dem Prüfplan, der Eignung der Prüfer und der Angemessenheit der Einrichtungen sowie zu den Methoden, die zur Unterrichtung der betroffenen Personen und zur Erlangung ihrer Einwilligung nach Aufklärung benutzt werden und zu dem dabei verwendeten Informationsmaterial Stellung nimmt. (§ 3 Abs. 2c GCP-V).
• Leiter der klinischen Prüfung (LKP): Die GCP-Richtlinie sieht die Person des Leiters der klinischen Prüfung nicht vor. Die Umsetzung durch die 12. AMG-Novelle erfolgte jedoch, ohne auf die Person des Leiters der klinischen Prüfung zu verzichten. Im Falle von multizentrischen Studien soll einer der teilnehmenden Prüfer die Position des Leiters der klinischen Prüfung einnehmen. Bei monozentrischen Studien wird dieser ersetzt durch den Hauptprüfer bzw. den einzigen Prüfer. Die Leitung der Studie unterliegt im Fall einer multizentrischen Studie dem Leiter der klinischen Prüfung, im Fall einer monozentrischen Studie dem Hauptprüfer bzw. dem einzigen Prüfer (§ 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 5 AMG). Bezüglich der Qualifikation der verantwortlichen Person nach § 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 5 AMG ist mit der 12. AMG-Novelle der Arztvorbehalt gefallen. Notwendig ist eine mindestens zweijährige Erfahrung in der klinischen Prüfung von Arzneimitteln.

Zulassung von Arzneimitteln

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) in Bonn bzw. das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) (Bundesamt für Sera und Impfstoffe) in Langen sind die in Deutschland zuständigen Bundesoberbehörden für die Zulassung von Fertigarzneimitteln. Die Voraussetzungen zur Zulassung sind in den §§ 22 ff. des Arzneimittelgesetzes geregelt. Gemäß § 22 Abs. 2 Nr. 2 und 3 AMG sind u. a. vorzulegen die Ergebnisse der pharmakologischen und toxikologischen Versuche, sowie die Ergebnisse der klinischen Prüfungen oder sonstiger ärztlichen, zahnärztlichen oder tierärztlichen Erprobung.

Voraussetzung für eine klinische Prüfung

Die rechtlichen Vorgaben für die Durchführung einer Klinischen Prüfung finden sich in §§ 40, 41, 42 und 42a Arzneimittelgesetz. Im Rahmen der 12. AMG-Novelle wurde für die klinische Prüfung von Arzneimitteln (mit Ausnahme von Gentransferarzneimitteln, Arzneimittel der somatischen Zelltherapie und Arzneimittel mit gentechnisch veränderten Organismen) ein implizites Genehmigungsverfahren eingeführt. Der Ablauf des Genehmigungsverfahrens stellt sich im Prinzip wie folgt dar:

1. Beantragung einer EudraCT-Nummer (Registrierung der klinischen Prüfung bei der EMEA durch ein Web-Formular ([3]). Die EudraCT-Nummer wird dem Antragsteller per E-Mail mitgeteilt. Die eingegebenen Daten können für das weitere Genehmigungsverfahren ausgedruckt werden.
2. Schriftlicher Antrag auf Genehmigung der klinischen Prüfung bei der zuständigen Bundesoberbehörde (in Deutschland das BfArM bzw. das PEI). In der Regel hat die Bundesoberbehörde für die Erteilung einer expliziten Genehmigung 30 Tage Zeit. Erfolgt innerhalb dieser 30 Tage keine Mitteilung der zuständigen Bundesoberbehörde, gilt die Studie als genehmigt (§ 42 Abs. 2 AMG).
3. Gleichzeitig ist ein schriftlicher Antrag auf zustimmende Bewertung der klinischen Prüfung bei der zuständigen Ethik-Kommission gemäß § 40 Abs. 1 Satz 2 AMG zu stellen. Die Zuordnung der zuständigen Ethik-Kommission bei multizentrischen Studien erfolgt über die Position des Leiters der klinischen Prüfung. Die für ihn verantwortliche Ethik-Kommission wird die so genannte zuständige Ethik-Kommission. Einzelheiten über die notwendigen Antragsunterlagen finden sich in § 7 Abs. 2 und 3 GCP-Verordnung. Im Falle einer multizentrischen klinischen Prüfung bewertet die zuständige Ethik-Kommission im Benehmen mit den beteiligten Ethik-Kommissionen. Die beteiligten (lokalen) Ethik-Kommissionen prüfen die Qualifikation der Prüfer und die Geeignetheit der Prüfstellen in ihrem Zuständigkeitsbereich. Die Bewertung der lokalen Ethik-Kommissionen muss der zuständigen Ethik-Kommission innerhalb von 30 Tagen nach Antragseingang vorliegen (§ 8 Abs. 5 GCP-V). Bei monozentrischen Studien wird diejenige Ethik-Kommission federführend, die für den Hauptprüfer zuständig ist. Sind mehrere Prüfer in einem Prüfzentrum vorhanden, wird einer der Prüfer zum Hauptprüfer. Der Antrag auf zustimmende Bewertung der klinischen Prüfung ist schriftlich bei der Ethik-Kommission einzureichen (§ 7 Abs. 1 GCP-V). Den Eingang des Antrags hat die Ethik-Kommission dem Sponsor innerhalb von 10 Tagen zu bestätigen (§ 8 Abs. 1 GCP-V). Innerhalb von höchstens 60 Tagen nach Eingang eines ordentlichen An-trags übermittelt die zuständige Ethik-Kommission dem Sponsor und der zuständigen Bundesoberbehörde ihre mit Gründen versehene Bewertung.
4. Liegt sowohl von der zuständigen Bundesoberbehörde als auch von der zuständigen Ethik-Kommission ein positives Votum vor, kann nach Anzeige der klinischen Prüfung bei der bundeslandspezifisch festgelegten zuständigen Behörde (z. B. Gesundheitsamt eines Landkreises) mit der Studie begonnen werden.

Da der Antrag auf Genehmigung der klinischen Prüfung gleichzeitig bei der zuständigen Bundesoberbehörde und der zuständigen Ethik-Kommission gestellt werden kann, bewerten beide Institutionen jeweils andere Aspekte. Die zuständige Bundesoberbehörde prüft vor allem die Qualität und Sicherheit des (Prüf)Arzneimittels. Für die Prüfung relevant sind also pharmakologisch-toxikologische und analytische Unterlagen sowie klinische Daten zum Prüfpräparat. Hauptaugenmerk der Prüfung durch die Ethik-Kommission liegt auf ethischen Gesichtspunkten und dem Schutz der Prüfungsteilnehmer.