Kisspeptin

Das Peptidhormon Kisspeptin ist das Produkt des KiSS1-Gens. Als Ligand bindet es an den G-Protein gekoppelten Rezeptor GPR54.^[1] Ursprünglich wurde KiSS1 als Suppressorgen identifiziert; beim Menschen vermag es das Metastasieren von Hautkrebs und Brustkrebs zu unterdrücken. Die wichtige Rolle der Kisspeptin-GPR54-Signalübertragung für das Einsetzen der Gonadoliberin-Ausschüttung zu Beginn der Pubertät wurde erst in letzter Zeit erkannt und ist immer noch Gegenstand aktueller Forschung.^[2][3]

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Entdeckung

Im Jahre 1999 wurde der Rezeptor für Kisspeptin, GPR54, in Ratten gefunden und als G-Protein gekoppelter Rezeptor identifiziert.^[4] Erst 2001 folgte die Entdeckung des passenden Liganden, dem Produkt des KiSS1-Gens. Dessen Funktion wurde zuerst für den Menschen als die eines Suppressorgenes für Metastasen beschrieben.^[5] Nachfolgende Untersuchungen konnten zeigen, dass Loss-of-Function-Mutationen des GPR54-Gens beim Menschen ein Durchlaufen der Pubertät verhindern, indem sie eine hypogonadotrope Unterfunktion der Keimdrüsen (Hypogonadismus) bewirken. Daraus wurde gefolgert, dass zu Beginn der Pubertät die Kisspeptin-GPR54 Signaltransduktion für die Einleitung der Gonadotropinausschüttung (LH/FSH) erforderlich ist.

KiSS1 und Kisspeptin wurden von ihren Entdeckern nach einem bekannten Schokoladenerzeugnis der Hershey Company in Hershey (Pennsylvania) benannt.

Kisspeptin-Neuronen

In Mäusen wird Kisspeptin in Neuronen dieser Nuclei des Hypothalamus exprimiert (gebildet):

• Nucleus arcuatus (Arc)
• Nucleus periventricularis anteroventralis (AVPV)
• Nucleus periventricularis (PE)
• Nucleus praeopticus anterodorsalis (AP)

Kisspeptin Neuronen finden sich in Zellkörpern wie Arc und AVPV. Sie senden Ausläufer in die präoptische Region des Hypothalamus, wo Gonadoliberin-Zellkörper in großer Zahl vorkommen. Diese Verhältnisse legen die Vermutung nahe, dass Kisspeptinfasern in enger anatomischer Beziehung zu gonadoliberinbildenden (parvizellulären) Neuronen stehen. Tatsächlich scheint Kisspeptin über GPR54 auf Gonadoliberin-Neurone einzuwirken und so die Gonadoliberin-Ausschüttung zu stimulieren.

Auch die Keimdrüsen schütten Steroide aus, die über Gonadoliberin den FSH- und LH-Spiegel regulieren. Daher muss Kisspeptin für die effektive Regulation von Gonadoliberin auf die im Blut vorhandenen Steroid-Hormone ansprechen. Somit sind mindestens zwei Regulationswege vorstellbar:

• Kisspeptin-Neuronen exprimieren Steroid-Rezeptoren (wie ERα, ERβ und dem Rezeptor für Androgen)
• Kisspeptin-Neuronen werden über einen zwischengeschalteten Mechanismus vom Steroidhormonspiegel im Blut reguliert

Durch gemeinsame Expression von KiSS1-mRNA mit Rezeptoren für Steroidhormone konnte gezeigt werden, dass steroide Geschlechtshormone in Mäusen beiderlei Geschlechts unmittelbar auf KiSS1-Neurone einwirken.

Kisspeptin und Pubertät

Folgende experimentelle Ergebnisse deuten auf eine Beteiligung von Kisspeptin an der Pubertät:

• Tiere, bei denen durch spontane oder gerichtete Mutationen GPR54 seine Funktion verloren hat, treten nicht mehr in die Pubertät ein
• Die Aktivierung der Gonadoliberin-Neuronen ist das auslösende Ereignis für den Eintritt in die Pubertät
• Periphere Anwendung von Kisspeptin bei 25 Tage alten, präbutertären Ratten stimuliert die LH-Ausschüttung und induziert den Eisprung (Ovulation)
• Bei einer Beteiligung von Kisspeptin an der Pubertät sollte KiSS1- und/oder GPR54-mRNA verstärkt synthetisiert werden. RT-PCR Essays sowie semiquantitative Untersuchungen stützen diese Hypothese
• Die elektrophysiologische Antwort der Gonadoliberin-Neuronen auf Kisspeptin scheint sich im Laufe der Pubertät dramatisch ändern

Art der Wirkung

Offenbar aktiviert Kisspeptin die Gonadoliberin-Zellkörper durch unmittelbare Einwirkung:

• die Antwort von Neuronen auf Kisspeptin wird durch Tetrodotoxin nicht unterdrückt, obwohl es die Nervenleitung effektiv blockiert.
• Bei Patch-Clamp-Messungen an gramidizin-perforierten Zellen aus präpubertären Mäusen reagieren lediglich 30% der Gonadoliberin-Neurone auf Kisspeptin, verglichen mit 60% in adulten Tieren.
• Auf niedrige Kisspeptingaben reagieren nur erwachsene Mäuse; daraus wird gefolgert, dass die Entwicklung von Gonadoliberin-Neuronen im Lauf der Pubertät durch Kisspeptin aktiviert wird.

Quellen

1. ↑ Messager S, Chatzidaki EE, Ma D, Hendrick AG, Zahn D, Dixon J, Thresher RR, Malinge I, Lomet D, Carlton MB, Colledge WH, Caraty A, Aparicio SA: Kisspeptin directly stimulates gonadotropin-releasing hormone release via G protein-coupled receptor 54. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 102, Nr. 5, 2005, S. 1761–6. doi:10.1073/pnas.0409330102
2. ↑ Smith JT, Clifton DK, Steiner RA: Regulation of the neuroendocrine reproductive axis by kisspeptin-GPR54 signaling. In: Reproduction. 131, Nr. 4, 2006, S. 623–30. doi:10.1530/rep.1.00368
3. ↑ Dungan HM, Clifton DK, Steiner RA: Minireview: kisspeptin neurons as central processors in the regulation of gonadotropin-releasing hormone secretion. In: Endocrinology. 147, Nr. 3, 2006, S. 1154–8. doi:10.1210/en.2005-1282
4. ↑ Lee D, Nguyen T, O'Neill G, Cheng R, Liu Y, Howard A, Coulombe N, Tan C, Tang-Nguyen A, George S, O'Dowd B: Discovery of a receptor related to the galanin receptors. In: FEBS Lett. 446, Nr. 1, 1999, S. 103-7. PMID 10100623
5. ↑ Kotani M, Detheux M, Vandenbogaerde A, Communi D, Vanderwinden J, Le Poul E, Brézillon S, Tyldesley R, Suarez-Huerta N, Vandeput F, Blanpain C, Schiffmann S, Vassart G, Parmentier M: The metastasis suppressor gene KiSS-1 encodes kisspeptins, the natural ligands of the orphan G protein-coupled receptor GPR54. In: J Biol Chem. 276, Nr. 37, 2001, S. 34631-6. PMID 11457843