Karzinogenese

Die Karzinogenese (Tumorentwicklung) ist ein äußerst komplexer (und zum Teil noch unverstandener) Prozess, bei dem eine normale Zelle eines Organs in eine maligne Tumorzelle transformiert (umgewandelt) wird.

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Stufen der Karzinogenese

Früher ging man von einem Dreistufenmodell (Initiation, Promotion und Progression) der Karzinogenese aus.^[1] Heute ist man sich inzwischen einig, dass die Tumorentwicklung noch komplexer ist und man geht von einem Mehrstufenmodell aus, welches noch unverstanden ist. Das Dreistufenmodell hat sich dennoch etabliert.

Das hypothetische Dreistufenmodell der Karzinogenese

Das Dreistufenmodell ist in drei Abschnitten der Krebsentwicklung unterteilt: Die Initiation, die Promotion und die Progression.^{[2] [3] [4] [5]}

Initiation

Die Initiation stellt den ersten Schritt der Karzinogenese dar, bei dem eine Zelle eine von einem Karzinogen ausgelöste Mutation erfährt. Falls diese Mutation nicht per DNA-Reparatur beseitigt wird oder die Zelle nicht durch die Apoptose (Zelltod)ausgeschaltet wird,dann persistiert die Mutation und ist irreversibel. Wichtig dabei ist, dass die erfahrene Mutation in einem wichtigen Gen vorliegen muss, welches für die Kontrolle des Zellzyklus und der Zellteilung zuständig ist z. B. Tumorsupressorgene (Gene, welche die Zellteilung und den Zellzyklus kontrollieren). Tumorsupressorgene, welche verändert sind und ihre Funktion nicht mehr ausführen können, werden als Onkogene bezeichnet (Gene welche das Wachstum und die Proliferation/Zellteilung der Zelle fördern). Karzinogene oder genotoxische Stoffe, die eine Initiation bewirken, weisen keinen Schwellenwert auf unterhalb derer keine Gefahr für eine Mutation besteht, sodass auch kleinste Mengen eines Karzinogens eine Genveränderung bewirken können.

Promotion

Die Promotion stellt den nächsten Schritt der Krebsentwicklung dar. In diesem Abschnitt findet ein Wachstumsstimulus der initiierten Zelle statt, das heißt, dass die Zelle, welche eine Mutation erfahren hat, durch einen Wachstumsreiz vermehrt wird. Dieser Wachstumsreiz kann von den sog. nicht genotoxischen Karzinogenen (die z. B. eine Entzündung oder einen Reiz fördern, aber nicht gezielt eine Mutation im Genom auslösen) oder durch andere Einwirkungen stammen wie z. B. Hormone, die den Wachstumsstimulus durch sogenannte Wachstumsfaktoren fördern (durch diese Art von Wachstumsreiz wächst das Mammakarzinom. Das Hormon Östrogen sendet Wachstumssignale, sodass die Tumorzelle zur Teilung/Proliferation angeregt wird). Wenn eine Entzündung (die als Promotion in der Krebsentwicklung agiert) stattfindet, dann werden sogenannte Wound-heal (Wundheilung) Hormone freigesetzt (zur Wundheilung durch Zellproliferation), die sich an die Oberflächenrezeptoren koppeln und damit einen Wachstumsreiz auf die Zelle ausübt (Dies ist der Fall bei Morbus Crohn (kann zum Dünndarmkarzinom führen) oder Mastopathie (kann zum Mammakarzinom führen), denn durch diese Entzündungen werden Zellen zur Teilung angeregt. Die initiierte Zelle gibt durch die Zellproliferation/Zellteilungsrate ihren DNA-Schaden an die Tochterzelle weiter. Die sich proliferierende Zelle weist eine instabile DNA auf, wodurch das Risiko für weitere Mutationen in Tumorsupressorgenen steigt. Durch den stetigen Wachstumsreiz und die Zellproliferation entsteht ein präneoplastischer (prä=vor, neoplasie=Krebs) Focus, eine gutartige Tumormasse, welcher eine Krebsvorstufe darstellt. Nun ist ein benigner (gutartiger) Tumor entstanden, der begrenzt wächst und noch nicht metastasiert, aber, wie vorhin schon erwähnt, steigt bei einer Zellproliferation das Risiko für neue Mutationen, sodass ein benigner Tumor maligne (bösartig) werden kann. Die Promotion ist in den frühen Phasen reversibel und man konnte einen Schwellenwert festlegen unterhalb dessen kein Wachstumsstimulus auf die initiierte Zelle ausgeübt wird. Ohne Promotion kann kein Krebs entstehen, da sich die initiierten Zellen nicht vermehren können. Dies könnte auch erklären, warum das Risiko eines Karzinoms nach Aufgabe der Exposition zu Karzinogenen in manchen Fällen sinkt (z. B. bei Zigarettenraucher). Durch Aufgabe des Zigarettenrauchens wird keine Promotion auf die möglicherweise initiierten Zellen ausgeübt, sodass keine weiteren Mutationen mehr „gesammelt“ werden und es zu einer Regression der bereits bestehenden präneoplastischer Foci kommen kann.

Progression

Da die Zellen des präneoplastischen Focus weitere Mutationen in Tumorsupressorgenen durch karzinogene Einwirkung erfahren haben und zahlreiche Tumorsupressorgene in Onkogene umgewandelt worden sind, findet nun die eigentliche maligne Transformation statt. Die Zelle ist nun potentiell bösartig und teilt sich stetig ohne Unterbrechung und ist immortal, also unsterblich. Nach zahlreichen Zellteilungen wird eine Tumormasse aufgebaut und die Zellen entdifferenzieren sich zunehmend,gleichen also nicht mehr den anderen Zellen im Zellverband bzw. weisen andere Merkmale auf. Die Tumorzellen verdrängen gesundes Gewebe und durch noch unbekannten Gründen bekommen die Tumorzellen die Fähigkeit zu metastasieren, also Tochtergeschwülste in anderen Körperregionen zu bilden, man vermutet jedoch, dass auch da weitere Mutationen benötigt werden. In der Progression, dem letzten Stadium des Tumorgenese, entfalten die Tumorzellen ihr gefährliches Potential durch die Metastasierung, welche in wenigen Monaten nach einer Krebsdiagnose zum Tod des Patienten führt.

Dies ist eine kurze Zusammenfassung der Krebsentwicklung im Dreistufenmodell. Es muss aber klar sein, dass dies nur eine Hypothese ist und nicht unbedingt der Wirklichkeit entsprechen muss. Die Karzinogenese ist ein hochkomplexes Geschehen und ist noch sehr unverstanden.

Die Krebsentwicklung geschieht nicht von heute auf morgen sondern vollzieht sich langsam und über Jahre und Jahrzehnte. Diese Dauer bezeichnet man als Latenzzeit und sie kann sich auf bis zu 20–40 Jahre bemessen. Warum eine so lange Entwicklungsdauer benötigt wird, ist unbekannt, aber möglicherweise spielen endogene Faktoren wie individuell verschiedene Reparaturkapazität oder Metabolisierungskapazität eine große Rolle, ebenso wie die Tatsache, dass man einige unabhängige Mutationen benötigt um eine normale Zelle voll entarten zu lassen. ^{[2] [5] [6]}

Kleiner geschichtlicher Überblick

Schon im 18.Jahrhundert hat man vermutet, dass chemische Stoffe Krebs verursachen. Diese Beobachtung stammt von dem Engländer Pervical Pott, welcher eine Zunahme des Skrotumkarzinoms (bösartiger Tumor des Hodensackes) bei Schornsteinfeger, die mit Teer in Kontakt geraten sind, bemerkte.^[7] Im 20. Jahrhundert hat man erstmals versucht Karzinome mittels Bepinselung von Teer auf die Haut im Tiermodell entstehen zu lassen, was jedoch nicht gelungen ist, da die Einwirkzeit zu kurz war. Erst als man über längere Zeit und wiederholt die Haut mit Teer bepinseln ließ, konnte man erfolgreich Hautkarzinome induzieren.^[8] Auf diesem Grundstein entstand die molekulare moderne Krebsforschung.

Abschließende Beurteilung

Nach langer Suche auf eine Antwort auf die Frage wie Krebs entsteht, hat man, basierend auf Tierversuchen, das Dreistufenmodell der Karzinogenese entwickelt, welches auf den ersten Blick recht überzeugend erscheint. Bei diesem Modell gibt es zahlreiche Lücken:

• Das hypothetische Dreistufenmodell beschreibt lediglich nur die Tumorentwicklung, nicht aber die Ursache.

• Es ist auch zu erwähnen, dass Tierversuche nicht auf Menschen zu übertragen sind und die Tumorentwicklung bei Tiermodellen nicht unbedingt der bei Menschen gleichzusetzen ist.

• Das Dreistufenmodell basiert auf der Hautkarzinogenese. Es ist nicht sicher ob die Tumorentwicklung in anderen Organen wie z. B. der Lunge oder dem Pankreas gleich abläuft.

• Es bestehen Unterschiede in der Wirkungsweise von Karzinogenen, da Asbest z. B. auf eine andere Weise als Teer wirkt und die Karzinogenese damit ganz anders verlaufen kann. Wo z. B. für Teer (z. B. beim Rauchen) eine langjährige Exposition in der Regel erforderlich ist um Bronchialkarzinome auszulösen, ist bei Asbest eine Exposition von z. B. drei Monaten ausreichend um nach einer gewissen Dauer von 20–40 Jahren Pleuramesotheliome (Rippenfellkrebs) auszulösen. ^[7]

Wissenslücken in der Krebsforschung

Es sind noch viele Lücken in der Krebsforschung vorhanden und der Entwicklungsprozess von Karzinomen ist noch unverstanden. Dennoch hat man in der letzten Zeit große Fortschritte erzielt und einige neuartige Medikamente entwickelt, die schon auf molekularer Ebene agieren. Es bleibt dennoch zu hoffen, dass in der Zukunft, ja vielleicht sogar in der nahen Zukunft, ein bahnbrechender Erfolg in der molekularen Krebsforschung zu verzeichnen sein wird und wir die Möglichkeit haben werden, einer der tödlichsten und furchteinflößendsten Erkrankung der Menschheitsgeschichte erfolgreich entgegenzuwirken.

Quellen

1. ↑ Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Naturwissenschaftlich-Mathematischen Gesamtfakultät der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Vorgelegt von Diplom-Chemiker Christian Christoph Theophil Wörth aus Frankfurt/Main
2. ↑ ^{a b} ETHZ: Umweltchemie II Vorlesungsmanuskript: Genotoxizität, Karzinogenese Dozent: Prof. Dr. Felix R. Althaus, Universität Zürich
3. ↑ Chemische Karzinogenese, Vorlesung Universität Bonn
4. ↑ Biomedizin II: Chemische Carcinogenese und ihre Mechanismen, Sascha Beneke, Molekulare Toxikologie
5. ↑ ^{a b} Toxikologie von Arbeitsstoffen, Hermann B. IfaDo, Dortmund
6. ↑ Lehrbuch der Toxikologie: M. Marquardt u. S. Schäfer (1994)
7. ↑ ^{a b} P. Pott: Chirurgical Observations relative to the cancer of scrotum: L. Hawes, W. Clark und R. Collins, London (1775)
8. ↑ K. Yamagiva and K. Ischikawa: Experimental study of the pathogenesis of carcinoma J. Cancer res. 3(1918)1–21

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