Inverser Agonist

  Ein inverser Agonist ist in der Pharmakologie eine Bezeichnung für eine Substanz, die an einen spontanaktiven Rezeptor bindet (Schlüssel-Schloss-Prinzip) und die dessen Aktivität herabsetzt. Ein inverser Agonist führt im Gegensatz zu einem Agonisten somit zu einem negativen Effekt. Theoretisch kann ein inverser Agonismus an allen Rezeptoren beobachtet werden, die eine Spontanaktivität (konstitutive Aktivität) zeigen. Beispielsweise hemmen Antihistaminika die spontanaktiven Histaminrezeptoren H₁, H₂ und H₃ und werden daher u. a. als Antiallergika eingesetzt. Einige angstauslösende β-Carboline wirken an GABA_A-Rezeptoren als inverse Agonisten und stabilisieren somit im Gegensatz zu den angsthemmenden Benzodiazepinen die verschlossene Konformation dieses ionotropen Rezeptors. Weitere Zielmoleküle für die Entwicklung inverser Agonisten sind beispielsweise die Dopaminrezeptoren D₂ und D₃, die Serotoninrezeptoren 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_2C und 5-HT₇, der Formylpeptidrezeptor, der VIP-Rezeptor und der virale Chemokinrezeptor US28, welche ebenfalls unter physiologischen Bedingungen eine Spontanaktivität besitzen oder in Folge pathologischer Veränderungen (z. B. Mutation oder Überexpression) zeigen.

Weiterführende Literatur

• Kenakin T. (2004). Efficacy as a vector: the relative prevalence and paucity of inverse agonism. Mol. Pharmacol. 65:2-11. PMID 14722230.
• de Ligt R.A., Kourounakis A.P. & IJzerman A.P. (2000). Inverse agonism at G protein-coupled receptors: (patho)physiological relevance and implications for drug discovery. Br. J. Pharmacol. 130:1-12. PMID 10780991.