Interferon

Interferon (IFN, von engl. to interfere eingreifen, sich einmischen) ist ein Protein oder Glykoprotein, das eine immunstimulierende, vor allem antivirale und antitumorale Wirkung entfaltet (siehe auch Zytokine). Es wird als körpereigenes Gewebehormon in menschlichen und tierischen Zellen, v.a. von Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Fibroblasten und T-Lymphozyten gebildet.

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Einteilung in Gruppen

Alpha-Interferon

• "Leukozyten-IFN", früher Typ 1
• Struktur: Protein aus 166 Aminosäuren; 23 bekannte Varianten, die meisten davon sind nicht glykolysiert
• Bildung: Alpha-Interferon kann von vielen Zelltypen gebildet werden, als Antwort auf die Erkennung viraler oder bakterieller Nukleinsäure. Das Binden der IFN an ihren spezifischen Rezeptor bewirkt eine Aktivierung der Rezeptor-assoziierten Janus-Kinasen durch Phosphorylierung, welche nachfolgen die "signal transducer and activator of transcription" STAT-Proteine phosphorylieren und damit aktiviern. Aktivierte STAT-Proteine dimerisieren (Homo- oder Heterodimer), translozieren in den Nukleus und aktivieren die Genexpression von "Interferon-stimulierten Genen" indem sie an bestimmte Erkennungssequenzen dieser Gene binden. Ein Beispiel für die Signaltransduktion über IFNalpha ist die Aktiverung von JAK1 und TYK2 (beides Janus-Kinasen am Rezeptor), diese phosphorylieren STAT1 und 2, die als Heterodimer zusammen mit IRF-9 (interferon regulatory factor 9) eine Komplex bilden(ISGF3: interferon stimulated gene factor 3). Dieser bindet an einem spezifischen Elemnt der "Interferon-stimulierten Gene" namens "interferon stimulated response element" (ISRE) und aktiviert die Genexpression.
• Antivirale Wirkung: Interferon aktiviert umliegende virusinfizierte sowie nichtinfizierte Zellen. In diesen Zellen werden folglich Proteine gebildet welche a) eine weitere (Virus-)Proteinsynthese in jenen Zelle hemmen und b) den Abbau von viraler und zellulärer RNA bewirken. Vermehrt werden MHC-Klasse-I-Moleküle (MHC: Major Histocompatibility Complex = Haupthistokompatibilitätskomplex) sowie Proteasom gebildet, welche virusinfizierte Zellen durch T-Lymphozyten (Immunabwehr) leichter angreifbar machen. Interferon alpha aktiviert NK-Zellen (natürliche Killer-Zellen - dienen der Virus- und Tumorabwehr)

Beta-Interferon

• "Fibroblasten-IFN", früher Typ I
• Struktur: Glykoprotein aus 166 Aminosäuren; nur eine Variante
• Bildung: Wird von virusinfizierten Fibroblasten (Zellen des Bindegewebes) und vermutlich auch von allen anderen Zellen gebildet. Siehe Interferon alpha
• Antivirale Wirkung: Interferon beta bindet an den gleichen Rezeptor wie Interferon alpha. Siehe Alpha-Interferon

Gamma-Interferon

• "Immun-IFN", früher Typ II
• Struktur: Glykoprotein aus 143 Aminosäuren; liegt in aktiver Form als Heterodimer vor
• Bildung: TH1-Zellen (Subpopulationen sowohl CD4+ als auch CD8+, Teil der adaptiven Immunabwehr) bilden IFN-gamma nach Kontakt mit einem Makrophagen, welcher Bakterien phagozytiert hat.
• Aktivierende Wirkung auf Makrophagen:

  Bessere Verschmelzung von Phagosomen mit Lysosomen

  Produktion des bakteriziden Stickstoffmonoxid

  Bildung reaktiver Sauerstoffradikale

  Induktion antimikrobieller Peptide

  Induktion der 1α-Hydroxylase in Makrophagen und Aktivierung von 25(OH) Vitamin D₃ in 1,25(OH)₂Vitamin D₃ ohne Produkthemmung der 1α-Hydroxylase.

Tau-Interferon

• IFN-τ
• wird vom Rinder-Embryo vor dem 11./12. Tag vom Trophoblasten gebildet
• dies führt zur maternalen Erkennung der Trächtigkeit
• IFN-τ führt zur Inhibition der Prostaglandin-Synthese durch das Endometrium der Mutterkuh
• ohne die Bildung von IFN-τ führt die Bildung von Prostaglandin zur Auflösung des Gelbkörpers und damit zum Umrindern (erneute Brunst der Kuh) nach 20/21 Tagen

Therapie mit Interferon

Alpha-Interferon

Therapeutischer Einsatz: Interferon alpha wird seit mehreren Jahren zur Therapie der chronischen Hepatitis B- und der akuten und chronischen Hepatitis C-Infektion eingesetzt. Therapeutisch kommt bei diesen Erkrankungen ein gentechnisch hergestelltes Alpha-Interferon (Interferon alpha-2a oder Interferon alpha-2b) zum Einsatz, das dreimal die Woche subkutan injiziert werden muss. Mittlerweile sind leicht veränderte, sogenannte pegylierte Interferone erhältlich, die aufgrund einer längeren Halbwertszeit nur einmal pro Woche verabreicht werden müssen. Neben dem therapeutischen Einsatz der alpha Interferone in der Therapie der Virushepatitis werden Interferone dieser Gruppe auch in der onkologischen Therapie eingesetzt und zwar zur Therapie der Haarzellleukämie, dem kutanen T-Zell-Lymphom sowie dem Kaposi-Sarkom. Die antitumorale Wirksamkeit der alpha Interferone beruht zum einen auf einer antiproliferativen Wirkung, d.h. die Tumorzellen werden in ihrer gesteigerten Teilungsaktivität gehemmt und zum anderen sowohl auf der Aktivierung von natürlichen Killerzellen, die Tumorzellen selbst abtöten können als auch in der Differenzierungsinduktion. Weiterhin wird Alpha Interferon bei der Therapie der essentiellen Thrombozythämie eingesetzt, die Wirkung beruht auf dem suppressiven Effekt auf das Knochenmark.

Beta Interferon

Behandlung der Multiplen Sklerose und schwerer Viruserkrankungen

Gamma-Interferon

Einsatz als Medikament gegen Osteopetrose und Tumoren (mit z.Z. geringerem Erfolg)

Nebenwirkungen der Interferontherapie

• grippale Symptomatik: Fieber (evtl. mit Schüttelfrost), Müdigkeit, Gelenkschmerzen
• suppressiver Effekt auf das Knochenmark: Leukopenie, Thrombopenie
• Autoimmunerscheinungen: Hepatitis, Thyreoiditis (selten, aber gefährlicher Verlauf)
• Verschlechterung der Leberfunktion: besonders gefährlich bei Leberinsuffizienz
• psychische Veränderungen, Depressionen

Entwicklung

• 1957: Entdeckung durch den Briten Alick Isaacs und den Schweizer Jean Lindenmann am National Institute for Medical Research in London. [Isaacs A, Lindenmann J. Virus interference. I. The interferon. Proc R Soc Lond B Biol Sci. 1957; 147(927): 258-267.]
• 1979: Im Labor von Charles Weissmann in Zürich gelingt die Übertragung von menschlichen Interferon-Genen in Bakterien (rekombinante DNA). Damit wurde die Herstellung von reinem Interferon in beliebigen Mengen möglich

Weblink: Chronologie der Entwicklung

Zulassungen

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