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InsulinpräparatFür die Insulintherapie zur Behandlung des Diabetes beim Menschen stehen verschiedene Insulinpräparate zur Verfügung. Dieser Artikel beschreibt, wie die Insulinpräparate beschaffen sind, wie sie hergestellt werden und wie sie wirken. Weiteres empfehlenswertes Fachwissen
InjektionslösungenDie wichtigste Art von Insulinpräparaten sind die Injektionslösungen. Die in den folgenden Abschnitten beschriebenen Insulinsorten werden zwar als Injektionslösungen beschrieben, jedoch gibt es bei der Herstellung der meisten Präparate Zwischenstadien, in denen das Insulin in kristalliner Form vorliegt. Relevanz erhalten diese Zwischenstufen bei der Entwicklung von Präparaten zur Inhalation, die weiter unten beschrieben werden. Die folgende Darstellung der Insulinsorten stellt auch einen chronologischen Ablauf dar. Tierische InsulineDie ersten Insulinpräparate wurden aus den Bauchspeicheldrüsen von Tieren hergestellt. Für mehrere Jahrzehnte war das auch die einzige Quelle für die Insulinproduktion. HundeinsulinDie ersten Forschungen wurden an Hunden durchgeführt, auch das dafür verwendete Insulin wurde zunächst aus den Bauchspeicheldrüsen von Haushunden hergestellt. Die chemische Struktur des Hundeinsulins ist identisch mit dem des Schweins, des Hasen und des Pottwals. Für die Therapie am Menschen hat Hundeinsulin keine Bedeutung. RinderinsulinDie ersten Insulinpräparate, mit denen Menschen behandelt wurden, wurden aus den Bauchspeicheldrüsen von Hausrindern hergestellt. Die chemische Struktur des Rinderinsulins unterscheidet sich an drei Stellen vom menschlichen Insulin: An der Stelle B30 steht wie beim Schwein statt der Aminosäure Threonin die Aminosäure Alanin. In der A-Kette steht an A8 statt Threonin Alanin, an A10 statt Isoleucin Valin
Rinderinsulin ------------------- / \ Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-Ala-Ser-Val-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn \ / \ / Phe-Val-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Lys-Ala
SchweineinsulinBauchspeicheldrüsen von Schweinen waren die zweite Quelle für die Insulinextraktion. Das Schweineinsulin unterscheidet sich nur in einer Aminosäure vom menschlichen Insulin: An der Stelle B30 steht statt Threonin Alanin. Herstellung (TODO)
Bedeutung (TODO)
Schweineinsulin ------------------- / \ Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn \ / \ / Phe-Val-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Lys-Ala
Künstlich hergestellte InsulineDie Gewinnung von Insulin aus Tierorganen hat mehrere Nachteile. Daher wurde nach Wegen gesucht, Insulin synthetisch herzustellen. HumaninsulinDer Name ist insofern etwas verwirrend, weil es sich nicht um Insulin aus menschlichen Bauchspeicheldrüsen handelt, sondern um ein „Kunstinsulin“, das chemisch identisch mit dem des Menschen ist. Humaninsulin ist ein mit rDNA Technik hergestelltes Insulin, das dem natürlichen, in der menschlichen Pankreas produziertem Insulin, nachempfunden ist. Bei der rDNA Technik zur Herstellung von Insulin wird das Gen für Insulin aus menschlichen Zellen isoliert und neu verbunden mit bakterieller DNA (Escherichia coli) oder DNA von Hefepilzen (Saccharomyces cerevisiae), so dass diese gentechnisch „umprogrammierten“ Bakterien oder Hefepilze Humaninsulin produzieren können. Humaninsulin weicht wie natürliches, menschliches Insulin in einer Aminosäure ab von Schweineinsulin und in drei Aminosäuren von Rinderinsulin. Die chemische Struktur des menschlichen Insulins:
Humaninsulin ------------------- / \ Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn \ / \ / Phe-Val-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Lys-Thr Velosulin®Velosulin war ein Humaninsulin, das von Novo Nordisk speziell für die Verwendung in Insulinpumpen entwickelt wurde.
Anfang Mai 2007 wurde Velosulin von Novo Nordisk vom Markt genommen; es wurde die Umstellung auf das Analoginsulin NovoRapid empfohlen. [3] InsulinanalogaHumaninsulin als Präparat für die Injektion hat gegenüber dem Insulin aus der Bauchspeicheldrüse einen entscheidenden Nachteil: Die Insulinmoleküle sind in Sechsergruppen (Hexamere) angeordnet. Nach einigen Minuten zerfallen diese in Zweiergruppen (Dimere). Erst wenn diese endgültig in einzelne Moleküle zerfallen sind, wird das Insulin wirksam. Das Insulin in der Bauchspeicheldrüse wird dort zwar auch in Hexameren gespeichert, aber bei Bedarf werden Einzelmoleküle ins Blut entlassen und werden in der Leber innerhalb von Sekunden wirksam. Daher wurde versucht, Insuline zu finden, die schneller wirksam werden, um damit näher an die Wirkkurve des natürlichen Insulins heranzukommen. Die entwickelten kurzwirksamen Insulinanaloga haben eine kürzere Wirkdauer als Normalinsulin, sie fluten auch rascher an. Wegen der schnellen und heftigen Wirkung werden sie daher auch manchmal „Turboinsuline“ genannt. Ein weiterer Vorteil ist der Wegfall von Zwischenmahlzeiten, die bei der Verwendung von Normalinsulin oft notwendig sind, um das Hypoglykämierisiko durch den „Insulinüberhang“ mehrere Stunden nach einer Hauptmahlzeit zu kompensieren. Eine zweite Forschungsrichtung ist die Entwicklung von Insulinen, die länger wirken, ohne dass Verzögerungsstoffe notwendig sind. Bei beiden Richtungen wird versucht, das Ziel durch die Modifikation der Molekülstruktur zu erreichen. Lispro (Humalog®)Lispro (manchmal auch Lyspro) war das erste Insulin, das dieses Ziel verwirklicht hat. Es wurde von Lilly 1996 unter dem Handelsnamen Humalog® auf den Markt gebracht. Beim Lisproinsulin sind die die Aminosäuren an B28 und B29 vertauscht. Die neue Reihenfolge führt zum Namen.
Lisproinsulin ------------------- / \ Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn \ / \ / Phe-Val-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Lys-Pro-Thr
Die Erzeugung erfolgt nach Herstellerangabe gentechnisch aus rekombinanter DNS. Als Zusatzstoffe sind m-Cresol, Glycerol, Natriummonohydrogenphosphat, Zinkoxid, Wasser für Injektionszwecke, Natriumhydroxid oder Salzsäure zur pH-Wert-Einstellung beigefügt. Das Präparat ist zur Pumpentherapie zugelassen.[4] Lisproinsulin wird schneller durch das Unterhautfettgewebe transportiert und zerfällt auch schneller in Einzelmoleküle. Dadurch wird ein schnellerer Wirkbeginn und eine kürzere Wirkdauer erreicht. Das Medikament ist verschreibungsfähig. [5] Aspart (NovoRapid®)Seit 2002 vertreibt Novo Nordisk sein „Turboinsulin“ unter dem Namen Novorapid® (in manchen Ländern auch unter Novolog®). An der Stelle B28 ist Prolin durch Asparaginsäure ersetzt.
Aspartinsulin ------------------- / \ Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn \ / \ / Phe-Val-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Asp-Lys-Thr
Die Erzeugung erfolgt laut Herstellerangabe gentechnisch aus rekombinanter DNS in Saccharomyces cerevisiae. Zusatzstoffe sind Glycerol, Phenol, m-Cresol, Zinkchlorid, Natriummonohydrogenphosphat 2-Wasser, Natriumchlorid, Salzsäure und Wasser für Injektionszwecke.[6] Das Aspartinsulin wirkt fast gleich wie das Lisproinsulin und hat eine schnellere Resorption und einen schnelleren Zerfall in Einzelmoleküle als Humaninsulin. NovoRapid ist als Pumpeninsulin zugelassen. Im Herbst 2006 wurde es von der EMEA auch für die Insulintherapie bei schwangeren Frauen zugelassen.[7] Glargine (Lantus®)Lantus ist das erste Insulinanalogon mit langer Wirkdauer. Es wird von Sanofi-Aventis hergestellt und wurde im Juni 2000 von der EMEA[8] zugelassen, die Zulassung wurde 2006 verlängert. Verzögerungsmechanismus: "Insulin glargin ist ein Humaninsulin-Analogon mit einer geringen Löslichkeit im neutralen pHBereich. Im sauren pH-Bereich der Lantus Injektionslösung (pH 4) ist es vollständig löslich. Nach der Injektion in das Subkutangewebe wird die saure Lösung neutralisiert, was zu einer Bildung von Mikropräzipitaten führt, aus denen konstant geringe Mengen von Insulin glargin freigesetzt werden." "Beim Menschen wird Insulin glargin im Subkutangewebe an der Carboxylgruppe der Beta-Kette teilweise abgebaut. Dabei entstehen die aktiven Metaboliten 21A-Gly-Insulin und 21A-Gly-des- 30B-Thr-Insulin." Hier ist an A21 statt Asn Gly, die B-Kette ist durch zwei Arg verlängert.
Glargineinsulin ------------------- / \ Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Gly \ / \ / Phe-Val-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Lys-Thr-Arg-Arg
Herstellung: mittels gentechnologischer Methoden unter Verwendung von Escherichia coli (K12-Stämme) Zusatzstoffe: Zinkchlorid, m-Cresol, Glycerol, Salzsäure, Natriumhydroxid, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke Zulassung: "Bei Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren wurden Verträglichkeit und Wirksamkeit von Lantus nachgewiesen." "Für Insulin glargin liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere aus kontrollierten klinischen Studien vor. Die klinischen Daten reichen nicht aus, um ein Risiko auszuschließen. Die Anwendung von Lantus in der Schwangerschaft kann, falls notwendig, in Erwägung gezogen werden." Lantus ist eine klare farblose Lösung. Im Gegensatz zu den bisher verfügbaren Verzögerungsinsulinen braucht es vor der Injektion nicht mechanisch vorbereitet zu werden. „Lantus darf nicht mit einem anderen Produkt gemischt werden. Es ist darauf zu achten, dass die Injektionsspritzen keine Spuren eines anderen Materials enthalten.“
Detemir (Levemir®)Insulindetemir ist das zweite langwirkende Analogon. Es wird von Novo Nordisk hergestellt und wurde im Juni 2004 von der EMEA zugelassen[9] Das Threonin am Molekülende (B30) wurde entfernt und am ε-Ende des Lysins an B29 hängt ein Myristinsäure-Molekül. Der pH-Wert des Präparats ist 7,4. "Die verlängerte Wirkung von Insulindetemir wird durch die starke Selbstassoziation von Insulindetemir-Molekülen an der Injektionsstelle und die Albuminbindung über die Fettsäure- Seitenkette vermittelt. Insulindetemir wird im Vergleich zu NPH-Insulin langsamer in das periphere Zielgewebe abgegeben. Die Kombination dieser Verzögerungsmechanismen bewirkt, verglichen mit NPH-Insulin, eine reproduzierbarere Resorption und ein reproduzierbareres Wirkprofil von Insulindetemir." "Das Zeit-Wirkprofil von Insulindetemir ist statistisch signifikant weniger variabel und daher vorhersagbarer als das von NPH-Insulin."
Detemir ------------------- / \ Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn \ / \ / Phe-Val-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Lys-Myristinsäure
Erzeugung: gentechnisch aus rekombinanter DNS mit Hilfe von Saccharomyces cervisiae Zusatzstoffe: Mannitol, Phenol, m-Cresol, Zinkacetat, Natrium monohydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumchlorid, Salzsaeure 2N (pH-Einstellung), Natriumhydroxid 2N (pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke Zulassung: "Bei Kindern und Jugendlichen wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Levemir im Altersbereich von 6 – 17 Jahren in Studien von bis zu 6 Monaten gezeigt." "Es liegen keine klinischen Erfahrungen über die Verwendung von Insulindetemir bei Schwangeren vor. Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten." "Wenn Levemir mit anderen Insulinpräparaten gemischt wird, verändert sich das Wirkprofil einer oder beider beteiligter Komponenten. Das Mischen von Levemir mit einem schnell wirkenden Insulinanalogon wie Insulinaspart führt zu einem Wirkprofil mit einer geringeren und verzögerten Maximalwirkung, verglichen mit Einzelinjektionen. Deshalb ist das Mischen von schnell wirkendem Insulin mit Levemir zu vermeiden." Hoffnung für Patienten mit hoher Insulinresistenz im Unterhaut-Fettgewebe… Glulisin (Apidra®)Glulisin ist ein schnell wirkendes Analoginsulin von Sanofi-Aventis, es wurde im September 2004 von der EMEA[10] zugelassen. "Der Austausch der im Humaninsulin in Position B3 vorhandenen Aminosäure Asparagin durch Lysin sowie jener von Lysin in Position B29 durch Glutaminsäure führt bei Insulinglulisin eine schnellere Resorption herbei."[10] "Apidra® ist das erste Insulin, dass auf Grund seiner Struktur (Salzbrücke zwischen Glutamat B 29 und Glycin A 1) auf Zink als Stabilisator verzichten kann. Dies dürfte der Hintergrund für eine rasche und konsistente Wirkung sein und bewirkt, dass es bei Patienten unabhängig vom BMI, also sowohl bei schlanken als auch bei übergewichtigen oder adipösen Diabetikern, rasch wirken kann.
"[11]
Insulinglulisin ------------------- / \ Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn \ / \ / Phe-Val-Lys-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Glu-Thr
Erzeugung: gentechnologisch unter Verwendung von Mikroorganismen (Escherichia coli) Zusatzstoffe: m-Cresol, Natriumchlorid, Trometamol, Polysorbat 20, Salzsäure 36 %, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke Zulassung: Als Pumpeninsulin geeignet. Es darf nur mit humanem NPH-Insulin gemischt werden. „Es liegen keine hinreichenden Erfahrungen zur Anwendung von Apidra bei schwangeren Frauen vor.“ (Packungsbeilage Stand September 2004) „Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.“ (EMEA-Zulassung 2006). Seit Juni 2007 kann Apidra in Österreich frei verschrieben werden und ist gemeinsam mit Humalog und Novorapid in der „grünen Box“ des Erstattungscodex.[12] Insulinglulisin verfügt im Vergleich zu humanem Normalinsulin über einen schnelleren Wirkungseintritt und eine kürzere Wirkdauer. Verlängerung der WirkdauerFür die länger anhaltende Versorgung mit Insulin reicht die Wirkdauer von Normalinsulin nicht aus. Um bei der Insulintherapie mit weniger Injektionen auszukommen, wurde schon früh nach Möglichkeiten gesucht, die Wirkung des Insulins zu verzögern. Diese Insulinpräparate werden unterschiedlich benannt:
Zink-InsulineDie Bindung von Insulinmolekülen durch Zink war die erste Methode der Herstellung von Verzögerungsinsulinen; 1934 wurde das erste Zinkinsulin verfügbar. 1945 wurden von Dr. Hallas-Møller die Lente-Insuline entwickelt: Das kürzer wirkende Semilente, das sehr lang wirkende Ultralente und eine Mischung aus 30 % Semilente und 70 % Ultralente, Lente genannt. Es gibt zwei Spielarten von Zinkinsulinen:
Zinkinsuline müssen sehr sorgfältig vorbereitet werden (5 Minuten schwenken und rollen, nicht schütteln) und kann nur mit Spritzen injiziert werden, nicht aber mit Pens. Aufgrund dieser Handhabungsprobleme und der oft unregelmäßigen Wirkung haben Zinkinsuline immer mehr an Bedeutung verloren. Anfang 2006 lag der Marktanteil in Deutschland nur noch bei 0,05 %, im Lauf des Jahres 2006 wurden auch die letzten noch verfügbaren Zinkinsuline von Novo Nordisk [13] vom Markt genommen. Mit Ende des Jahres 2006 sind Ultratard und Monotard nicht mehr im österreichischen Erstattungskodex enthalten.[14] NPH-Insulin oder Isophan-InsulinNPH-Insuline sind Verzögerungsinsuline (Depotinsuline) mit langer Wirkdauer. Der Verzögerungseffekt wird durch Bindung des Insulins an den basischen Eiweißkörper Protamin (neutrales Protamin Hagedorn = NPH) erreicht. NPH-Insuline sind mischbar mit Altinsulin. Wirkung: mittellang: Wirkbeginn ca. 45–60 Minuten, Höhepunkt bei ca. 4–6 Stunden, Wirkdauer 8–12 Stunden, in höheren Dosierungen bis zu 20 Stunden Auch NPH-Insuline müssen vor der Injektion gut vorbereitet werden: Durch sorgfältiges Kippen und Schwenken (mindestens 20 Mal, nicht Schütteln) muss der milchig-trübe Bodensatz sauber aufgeschlämmt werden. Surfen-InsulinBei diesen Insulinen wurde Surfen als Verzögerungssubstanz verwendet. Sie werden heute nicht mehr verwendet. Ein Beispiel für ein 2002 noch verfügbares Präparat: Depot Insulin S Hoechst, ein Rinderinsulin. GlobinDieses Insulin wurde in den USA entwickelt. Als Verzögerungssubstanz wurde neben Zink das Eiweiß des Hämoglobins, das Globin, verwendet. Die Wirkdauer betrug bis zu 24 Stunden. Heute ist Globininsulin nicht mehr verfügbar. Protamin-Zink-Insulin (PZI)Auch dies ist ein sehr langsam und sehr lang wirkendes Insulin. Es wurde Ende der 1920er Jahre von Scott und Fisher in Toronto entwickelt. Wirkung: Wirkbeginn ca. 240 min, Wirkdauer 36–72 Stunden. Bis in die 1960er Jahre war PZI stark in Verwendung, verlor dann aber an Bedeutung. Es gibt zur Zeit (2006) nur noch ein Präparat: Hyporin Bovine PZI von Wockhard (CH). MischinsulineFür die Konventionelle Insulintherapie werden vorgefertigte Mischungen aus kurz- und langwirkenden Insulinen verwendet. ActraphaneActraphane ist eine Insulinmischung von Novo Nordisk aus gelöstem Insulin und Isophan-Insulin. Es handelt sich um eine biphasische Rezeptur, die schnell wirkendes und lang wirkendes Insulin enthält.
Für alle Mischungen wird angegeben: Die Wirkung beginnt innerhalb von einer halben Stunde, das Wirkmaximum wird innerhalb von 2 bis 8 Stunden erreicht und die gesamte Wirkdauer beträgt bis zu 24 Stunden. Actraphane ist eine trübe, weiße, wässrige Suspension und muss vor der Injektion gründlich durchgemischt werden. Das enthaltene Insulin ist Humaninsulin, gentechnisch hergestellt aus rekombinanter DNS in Saccharomyces cerevisiae. Als Hilfsstoffe werden angegeben: Protaminsulfat (Verzögerungsstoff, bildet Isophan-Kristalle mit dem Insulin), Zinkchlorid (Kristallbildung), Glycerol (isotonisch), m-Cresol und Phenol als Konservierungsstoffe, Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumhydroxid und/oder Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes), Wasser für Injektionszwecke.[15] Anwendung von InjektionslösungenKennzeichnungEs gibt eine Empfehlung der International Diabetes Federation (IDF) zur problemlosen Unterscheidung von Insulinen. Dazu werden die Insulinverpackungen und -ampullen mit Farben gekennzeichnet.[16] WirkungDie folgende Tabelle gibt einen Überblick über die Pharmakokinetik einiger Insulinpräparate.
Lagerung und Transport von Injektionslösungen
Verabreichungsubkutan, intravenösInsulin sollte subkutan und kann intravenös (i. v.) gespritzt werden. Bei der subcutan-Gabe ist unbedingt auf die Stimmigkeit der Korrekturfaktoren mit Insulin (siehe Insulintherapie) zu achten. Es kann prinzipiell auch intramuskulär gespritzt werden, doch gilt dies heutzutage als Kunstfehler, da es zu Muskelschädigungen kommen kann. Die drei Verabreichungsarten haben unterschiedliche Wirkeintritte. Die Standardaussagen über die Wirkung des (Alt-)Insulins gehen immer von der subkutanen Verabreichung aus. Die intramuskuläre Verabreichung bringt meist eine Wirkungsbeschleunigung von ca. 30–50 %. Wenn in noch nicht regenerierte, vernarbte Muskelareale gespritzt wird, kann die Wirkung ausbleiben. Intravenös sollte Insulin nur mit äußerster Vorsicht gespritzt werden (oder durch Infusor oder Pumpe, die Kleinstmengen abgibt), weil ein unmittelbarer Wirkungseintritt erfolgt. Der Blutzuckerspiegel beginnt zu sinken. Ein schnelles Absinken führt jedoch ebenso wie ein zu hoher Blutzucker zu Zellschädigungen. Deshalb wird Insulin intravenös nur im Notfall und auch nur in geringen Dosen verabreicht. Um bei hohen Hyperglykämien Ablagerungen an den Arterien (Spätschäden) zu vermeiden, kann anstelle von subkutaner Insulininjektion eine wesentliche Beschleunigung der Insulinwirkung durch die intravenöse Insulinabgabe erreicht werden. Ein weiterer Vorteil der intravenösen Insulinabgabe ist, dass hier die vollständige Wirkung bereits nach ca. 50 Minuten abgeschlossen ist. Da keine Insulinwirkung im Fettgewebe absorbiert wird, genügen bei intravenöser Abgabe geringe Dosen (max. 5–7 i.e.). Der Gefahr von Hypoglykämien als Folge der raschen Insulinwirkung ist durch vorzeitige Bereitstellung von flüssiger oder gelformiger Dextrose vorzubeugen. Allerdings sind die Hypoglykämien aufgrund der geringen verabreichten Dosen mit wenig Kohlenhydraten zu regulieren. Personen, die wenig sensibel auf eigene Hypoglykämien reagieren, sollten die i.v. Insulinierung nur unter ärztlicher Beobachtung und nie ohne geschulte Sicherungsperson durchführen. Die intravenöse Insulinierung kann mit üblichen Insulinspritzen durchgeführt werden. Nach Abgabe des Insulins spürt der Patient kurz einen „faulen“ Geschmack an der Zungenspitze, welcher auf den Konservierungsstoff im Insulin zurück zu führen ist. InhalationspräparateExubera®Exubera®[17] ist ein inhalatives Humaninsulin der Firma Pfizer, es wurde im Januar 2006 von der EMEA[18] zugelassen. Wenige Tage später folgte die amerikanische Zulassung durch die FDA. Am 18. Oktober 2007 erklärte die Firma Pfizer, dass sie Exubera® wieder vom Markt nehmen werde. Nach Angaben von Pfizer würden zu wenig Patienten Exubera® nutzen. [19]. Herstellung: Gentechnologisch mittels K 12-Stämmen von Escherichia coli Zusatzstoffe: Mannitol (Ph.Eur.), Glycin, Natriumcitrat 2 H2O, Natriumhydroxid Anwendung: Das weiße Pulver wird in Blisterpackungen zu 1 mg und 3 mg angeboten und darf nur mit dem zugehörigen Inhalator angewendet werden. Eine 1-mg-Blisterpackung inhalatives Insulin entspricht ca. 3 IE an subkutan injiziertem, schnell wirkendem Humaninsulin. Eine 3-mg-Blisterpackung inhalatives Insulin entspricht ca. 8 IE an subkutan injiziertem, schnell wirkendem Humaninsulin. Zulassung: "Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit EXUBERA bei schwangeren Frauen. Durch inhalatives Insulin kommt es häufig zur Bildung von Insulin-Antikörpern, deren Risiko für das ungeborene Kind unbekannt ist. Daher darf EXUBERA nicht während einer Schwangerschaft angewendet werden." Die Produktion von EXUBERA wurde in Frankfurt Hoechst wurde am 16.10.2007 eingestellt. Somit ist derzeit kein inhalierbares Insulin mehr auf dem Markt. Weitere InhalativinsulineLilly hat ein weiteres pulverförmiges Insulin in Entwicklung. Novo Nordisk hat ein flüssiges Inhalativinsulin in Prüfung. Eine weitere Entwicklung sind die Technospheres von Mannkind. [20] VerabreichungEinen – nach Ansicht der Hersteller – großen Fortschritt stellt die inhalative Gabe von Insulin dar: bisher lagen die Schwierigkeiten vor allem in der schlecht steuerbaren und daher variierenden Resorption des Insulins am Lungengewebe. Voraussetzung für eine konstante Aufnahme ist unter anderem eine definierte Körnchengrösse des Wirkstoffs. Eine der technischen Schwierigkeiten liegt darin, dass herkömmliche Inhaler (d. h. Apparate, die auf Druck eine definierte Menge eines Arzneimitels in dem Atemtrakt abgeben) für eine derartige Applikation von Insulin nicht geeignet sind. Vorteile der inhalativen Anwendung sollen vor allem die bessere Akzeptanz beim Patienten (es entfällt das Spritzen) sowie die reduzierte Rate an Spätkomplikationen des Diabetes sein, ermöglicht durch eine frühere Umstellung auf Insulin mit einer gleichzeitigen Weitergabe der oralen antidiabetischen Medikamente. Sowohl Typ-1- als auch Typ-2-Diabetiker könnten von der neuen Darreichungsform profitieren. Ein Nachteil der inhalativen Anwendung allerdings ist, dass eine 10-fach höhere Menge von Insulin zugeführt werden muss, damit eine vergleichbare Wirkung erzielt wird. Da Insulin auch ein Wachstumshormon ist, besteht die Gefahr von Lungenkrebs. Somit ist eine Studie notwendig, die mehrere Jahre dauern dürfte. Weitere Nachteile der inhalativen Verabreichung von Insulin ist die noch nicht ausreichend erforschten Auswirkungen auf Lunge und Atemwege. Kritische Stimmen befürchten Ablagerungen an der Lunge, welche im Endstadium nach mehrjähriger Anwendung eventuell zu Lungenembolien führen könnten. Weitere Nachteile sind die schlechtere Dosierbarkeit und der unhandliche Inhalator. Insulinpräparate zur oralen EinnahmeInsulin als reine Substanz ist oral gegeben unwirksam. Das erste Problem ist der niedrige pH-Wert im Magen, durch den die Eiweißmoleküle denaturiert werden. Dann werden sie noch von Verdauungsenzymen abgebaut, sodass nur sehr wenige Insulinmoleküle im Blut ihre Wirkung entfalten können. Für die erfolgreiche Entwicklung eines oralen Insulinpräparats ist daher ein „Trägersystem“ notwendig: Es muss die Insulinmoleküle vor der Verdauung bewahren und gleichzeitig ermöglichen, dass das Insulin durch die Darmwand in den Blutkreislauf gelangen kann. In Taiwan ist im Jahr 2006 ein flüssiges Versuchspräparat, in dem Rinderinsulin in knapp 200 nm große Nanopartikel aus Chitosan und gamma-PGA (siehe [11]) eingeschlossen wurde, erfolgreich an Ratten angewendet worden.[21] Insulin-DiskurseIn diesem Abschnitt wird versucht, die teilweise lang andauernden Diskurse zu bestimmten Aspekten der Insulinpräparate getrennt von der obigen Beschreibung möglichst ausgewogen darzustellen. Er soll als Information dienen, nicht als Meinungsbild
Tierische Insuline – Künstliche InsulineAlle Humaninsuline enthalten primäre und sekundäre (zelluläre, storage of cell banks) Bestandteile tierischen Ursprungs. Diese sind Schweinepankreas, Schweinegelatine, Rinderextrakt, Casein von Kuhmilch, Lachs, Vogelfedern zur Herstellung von L-Threonin (siehe EMEA Präparatinformationen unter Scientifics Discussions: Viral Safety and TSE Assessment). Humaninsuline haben die bis 1982 ausschließlich verwendeten tierischen Insuline nahezu vollständig abgelöst. Für Diabetiker mit einer Unverträglichkeit gentechnisch hergestellter Humaninsuline ist der Import tierischer Insuline möglich (Bfarm Pressemitteilung 12/05 vom 28. Juni 2005). Insulinallergie – Allergie auf Inhaltsstoffe – Unverträglichkeitsreaktionen
Analog-Insuline – Krebsgefahr
Analog-Insuline – Retinopathiegefahr
IQWIGSiehe auch Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen Im deutschen Gesundheitswesen wurde diskutiert, ob den deutlich höheren Kosten der Analoginsuline auch ein deutlich höherer Nutzen gegenüber steht. Kurzwirksame Insulinanaloga zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2
Kurzwirksame Insulinanaloga zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 1
Bewertung Inhalative InsulineIm Mai 2006 veröffentlichte das IQWiG eine Bewertung des therapeutischen Nutzens von inhalativem Insulin im Rahmen der Behandlung des Diabetes mellitus.[26] Literatur
Weblinks (zum Einarbeiten)
Einzelnachweise
Kategorien: Antidiabetikum | Arzneimittel | ATC-A10 |
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