Inkretin-Effekt

Als Inkretin-Effekt wird in der Medizin die Mitte der 1960er Jahre beschriebene Beobachtung bezeichnet, dass bei gleichen Blutzuckerspiegeln die intravenöse Aufnahme von Glukose zu einer deutlich geringeren Ausschüttung des blutzuckersenkenden Hormons Insulin führt als eine orale Glukoseaufnahme. Die direkte Wirkung der Blutglukose auf die Bauchspeicheldrüse erklärt also im Fall einer Glukosezufuhr über den Magen-Darm-Trakt nicht die gesamte Insulinantwort. Mitte der 1980er Jahre wurde auf der Basis experimenteller Daten das Ausmaß des Inkretin-Effekts in Abhängigkeit von der Glukosemenge auf etwa 25 bis 60 Prozent der Insulinantwort geschätzt.

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Grundlage des Inkretin-Effekts sind zwei im Darm gebildete Hormone. Aus der Erforschung dieser Substanzen und ihren Wirkungen resultieren mit den Inkretinmimetika und den Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV zwei neue Klassen von Wirkstoffen zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2.

Ursache des Inkretin-Effekts

Als Ursache für den Inkretin-Effekt wurde die Existenz von Hormonen postuliert, die vom Darm gebildet werden. Auf der Suche nach diesen als Inkretine bezeichneten Hormonen wurde zunächst das von den K-Zellen der Zwölffingerdarmschleimhaut gebildete Glukoseabhängige insulinotrope Peptid (GIP) gefunden, dessen insulinfreisetzende Wirkung um 1970 nachgewiesen wurde. Da eine Neutralisation des GIP den Inkretin-Effekt jedoch nur um 20 bis 50 Prozent reduziert, wurde nach weiteren Inkretinen gesucht. Mitte der 1980er Jahre wurde dann das Glucagon-like Peptid 1 (GLP-1) beschrieben, das von den L-Zellen der Darmschleimhaut produziert wird. Die höchste Dichte dieser Zellen findet man am Ende des Dünndarms, dem sogenannten Ileum, sowie dem als Colon bezeichneten Anfang des Dickdarms. Es konnte gezeigt werden, dass GLP-1 einen wesentlichen Anteil am Inkretin-Effekt hat und dass seine Wirkung additiv zur Wirkung des GIP ist. Gegenwärtig wird davon ausgegangen, dass diese beiden Hormone für den gesamten Inkretin-Effekt verantwortlich sind.

Klinische Anwendung

Aufgrund detaillierter Untersuchung von GIP und GLP-1 wurde versucht, auf diesen Hormonen oder ihren Regulationsmechanismen beruhende Medikamente für die Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 zu entwickeln.

Für GIP zeigte sich, dass es bei einem erhöhten Blutzuckerspiegel keine stimulierende Wirkung auf die Insulinfreisetzung hat. Für GLP-1 ist die Wirkung bei Diabetikern zwar geringer als bei stoffwechselgesunden Menschen, allerdings ausreichend für einen blutzuckersenkenden Effekt. GLP-1 selbst erwies sich jedoch bei einer medikamentösen Anwendung aufgrund des Abbaus durch das Enzym Dipeptidylpeptidase IV als zu instabil und damit als zu kurzzeitig in seiner Wirkung.

Es wurden jedoch andere Substanzen gefunden, die nicht dieser enzymatischen Spaltung unterliegen und die aufgrund struktureller Gemeinsamkeiten eine mit dem GLP-1 vergleichbare Wirkung an dessen Rezeptor zeigen. Diese Substanzen werden als Inkretin-Mimetika bezeichnet. Leitsubstanz dieser neuen Wirkstoffklasse ist das Exenatide. Dabei handelt es sich um die synthetische Version eines Hormons, das als Exendin-4 im Speichel der Gila-Krustenechse (Heloderma suspectum), einer amerikanischen Echsenart, gefunden wurde. Eine weitere Wirkstoffklasse auf der Basis des Inkretin-Effekts sind die Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV, die durch die Hemmung der Dipeptidylpeptidase IV den Abbau des körpereigenen GLP-1 verzögern.

Für beide Wirkstoffklassen zeigte sich, dass ihre Wirkung auf einer Stimulation der Freisetzung von Insulin und einer Hemmung der Glucagon-Sekretion beruht und dass ihre Anwendung den Blutzuckerspiegel nüchtern und nach Nahrungsaufnahme verringert. Für Exenatide wurde darüber hinaus eine Senkung des Körpergewichts nachgewiesen. In weiteren Studien wurden zudem Hinweise darauf gefunden, dass eine längerfristige Behandlung mit Inkretin-Mimetika und Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV möglicherweise die insulinproduzierenden Betazellen schützt und ihren Untergang verhindert oder zumindest verzögert. Der Effekt beider Wirkstoffklassen ist zudem abhängig vom Blutglukosespiegel, so dass im Gegensatz zu den anderen zugelassenen antidiabetischen Medikamenten praktisch kein Risiko einer Unterzuckerung besteht.

Exenatide erhielt im April 2005 die Zulassung der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für die Anwendung in Kombination mit Metformin oder Glitazonen. Der erste zugelassene Hemmer der Dipeptidylpeptidase ist seit Oktober 2006 das Sitagliptin.

Literatur

• D.J. Drucker, M.A. Nauck: The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. In: Lancet. 368/2006. Lancet Publishing Group, S. 1696-1705, ISSN 0140-6736
• T. Vilsboll, J.J. Holst: Incretins, insulin secretion and Type 2 diabetes mellitus. In: Diabetologia. 47(3)/2004. Springer, S. 357-366, ISSN 0012-186X