Imatinib

Imatinib ist ein Phenylaminopyrimidin-Derivat und wird zur Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML), von gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), sowie weiteren malignen Erkrankungen eingesetzt und wird von der Firma Novartis unter dem Handelsnamen Glivec^® (Europa/Australien) oder Gleevec^® (USA) vertrieben. In der Entwicklungsphase war der Name des Wirkstoffs STI-571.

Erste Beobachtungen scheinen auch Therapieerfolge bei der pulmonalen Hypertonie zu bestätigen.

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Wirkmechanismus

Bei über 90 Prozent der Patienten mit einer chronischen myeloischen Leukämie (abgekürzt: CML) findet sich das sogenannte Philadelphia-Chromosom. Es handelt sich dabei um ein verkürztes Chromosom 22, welches durch Austausch von genetischem Material zwischen Chromosom 9 und 22 entsteht. Diesen Vorgang nennt man Translokation. Dadurch wird ein natürliches Enzym, die Tyrosinkinase ABL von Chromosom 9, mit einem Fragment des BCR-Gens auf Chromosom 22 verschmolzen. Die so mutierten Zellen produzieren ein sogenanntes Fusionsprotein BCR-ABL, eine im Vergleich zum ABL mit verstärkter Aktivität ausgestattete Tyrosinkinase, die zur unkontrollierten Vermehrung von weißen Blutkörperchen führt und eine entscheidende Rolle bei der Entstehung einer CML spielt.

Imatinib ist ein spezifischer Hemmstoff, der die Aktivität der Tyrosinkinase ABL in den erkrankten Zellen blockiert und damit die krankhaft gesteigerte Vermehrung der mutierten Blutstammzellen unterdrückt.

Ziel der Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie mit Imatinib ist es, eine möglichst weitgehende Reduktion des pathologischen Zellklons zu erreichen. Eine molekulare Remission, bei der BCR-ABL-Transskripte auch mittels sensitiver Verfahren (RT-PCR) nicht mehr nachweisbar sind, erreicht nur eine kleinere Gruppe von Patienten. Etwa 40 % erreichen eine deutliche Reduktion von BCR-ABL in der quantitativen PCR (> 3 log-Stufen), bei mindestens 70 % sind keine Metaphasen mit dem Philadelphia-Chromosom mehr nachweisbar (komplette zytogenetische Reduktion). Eine Normalisierung des Blutbildes (komplette hämatologische Remission) wird unter Imatinib bei über 95 % der Patienten erreicht.

Molekularer Wirkmechanismus

  Der Wirkmechanismus von Imatinib besteht in der kompetitiven und selektiven Blockade der ATP-Bindungsstelle spezifischer Tyrosinkinasen, wie z. B. Abl, [Bcr-Abl], c-kit und der PDGF-Rezeptor. Durch diese Blockade wird die Übertragung eines Phosphatrestes auf das Substrat verhindert. Imatinib wirkt auch auf das physiologisch vorkommende Abl. Gesunde Zellen besitzen jedoch zusätzliche Signalwege und werden kaum in ihrer Funktion gestört. Krebszellen hingegen sind abhängig von der Aktivität von Bcr-Abl und werden in ihrer Teilungs- und Überlebensfähigkeit stark beeinträchtigt.

Metabolismus

Imatinib wird hauptsächlich von dem Cytochrom P450 (CYP)-Isoenzym CYP3A4 verstoffwechselt, wobei das N-Desmethyl-Piperazin-Derivat als Hauptmetabolit mit Restaktivität entsteht. Inhibitoren dieses Isoenzyms (zum Beispiel Erythromycin, Cimetidin oder Grapefruitsaft) können die Metabolisierung von Imatinib hemmen und somit zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen und in der Folge zu höherer Toxizität führen. Des Weiteren findet man N-Oxide am Piperazin- und am Pyrimidin-Ring sowie die Oxidation der aromatischen Methylgruppe zum Alkohol. Die Ausscheidung erfolgt größtenteils über die Galle (biliär), zu einem geringeren Teil über die Niere. Unverändert werden 25 % ausgeschieden. Imatinib ist kompetitiver Hemmstoff der Cytochrome CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4/5. Der Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration liegt bei 1 bis 2 Stunden.

Unerwünschte Wirkungen und Gegenanzeigen

Imatinib wird im Allgemeinen gut vertragen. Zu den unerwünschten Wirkungen zählen Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Muskelschmerzen (Myalgie), Muskelkrämpfe, Hautrötungen, erhöhte Leberwerte (Transaminasenanstieg), Schwellungen (Ödeme) und Hautveränderungen. Imatinib ist im Tierversuch teratogen und sollte deshalb während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Entwicklung neuer Medikamente

Für die Behandlung von Patienten, bei denen eine Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit vorliegt, werden zur Zeit (2006) neue Medikamente entwickelt.

Dasatinib (BMS-354825)

Der von Bristol-Myers Squibb entwickelte Wirkstoff Dasatinib hat am 28. Juni 2006 in den USA unter dem Handelsnamen Sprycel^® die Zulassung bekommen. Dasatinib soll bis zu 300mal wirksamer sein in seiner Hemmung von Kinasen. Im November 2006 hat die EU das Medikament Sprycel (Wirkstoff Dasatinib) zur Behandlung von Patienten mit Ph-positiver CML und ALL, die unter Imatinib-Therapie eine Resistenz oder Unverträglichkeit entwickelt haben, zugelassen.

Nilotinib (AMN 107)

Auch der vom Imatinib-Hersteller Novartis neu entwickelte Tyrosinkinase-Inhibitor Nilotinib, soll nicht mehr nur an Bcr-Abl, sondern auch an 32 von 33 bekannten Mutationen ankoppeln und wirksam sein. Als Handelsname für das Medikament ist Tasigna vorgesehen.

Lediglich bei der Mutation T315I wirkt keiner der bekannten Tyrosinkinase-Hemmstoffe. Dabei liegt eine Genmutation vor, die zum Aminosäureaustausch Threonin -> Isoleucin an Position 315 führt. Isoleucyl-Reste sind erheblich größer als Threonyl-Reste und verhindern so möglicherweise die Bindung des Pharmakons an die spezifische Bindungsstelle.

Im November 2007 wurde Nilotinib (Handelsname Tasigna) nun EU-weit für die Behandlung von CML bei Vorliegen von Imatinib-Resistenz und Imatinibunverträglichkeit zugelassen.

Literatur

• Deininger M, Buchdunger E, Druker BJ. The development of imatinib as a therapeutic agent for chronic myeloid leukemia. Blood 2004; [Epub ahead of print]. PMID 15618470.
• O'Brien SG, Guilhot F, Larson RA et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003;348, 994-1004. PMID 12637609.
• Savage DG, Antman KH. Drug Therapy: Imatinib Mesylate — A New Oral Targeted Therapy. N Engl J Med 2002; 346:683-693. PMID 11870247.

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