Heparin-induzierte Thrombozytopenie

Unter der Heparininduzierten Thrombozytopenie (HIT) versteht man in der Medizin eine Erkrankung, bei der durch die Verabreichung von Heparin, einem Mittel zur Hemmung der Blutgerinnung, die Anzahl der Thrombozyten (Blutplättchen) abfällt. Es werden zwei Typen der HIT unterschieden.

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Heparininduzierte Thrombozytopenie Typ I

Die HIT Typ 1 manifestiert sich in den ersten Tagen der Heparinbehandlung. Sie stellt sich in einem mäßigen Abfall der Blutplättchenzahl dar, der sich nach wenigen Tagen wieder spontan zurückbildet. Zu Grunde liegt diesem Phänomen eine direkte Aktivierung der Thrombozyten durch das Medikament. Eine Therapie ist nicht notwendig.^[1]

Heparininduzierte Thrombozytopenie Typ II

Die HIT Typ II beruht auf einer Antikörperbildung gegen Heparin/Protein-Komplexe. Aufgrund seiner negativen Ladung bindet der Wirkstoff an zahlreiche Proteine. Als wichtigster krankheitsauslösender Faktor wird der Komplex aus Heparin und dem Plättchenfaktor 4 angesehen. Plättchenfaktor 4 ist ein stark positiv gelandenes Protein, das aus Blutplättchen freigesetzt wird. Auf dem Medikament/Proteinkomplex bilden sich Antigene, gegen die einige Patienten Antikörper entwickeln. Nach der Bindung an den Komplex binden die Antikörper mit ihrem Fc-Teil an einen Rezeptor auf den Thrombozyten. Dadurch verklumpen die Thrombozyten untereinander und werden aktiviert. Hieraus ergeben sich Thrombosen im venösen und arteriellen System. Sehr selten kann auch eine Inaktivierung der Gerinnung erfolgen, was wiederum zu Blutungen führt. Erste Antikörper sind sechs bis zwanzig Tage nach dem Beginn der Heparingabe messbar.^[2]

Das Auftreten einer HIT Typ II hängt von der Dauer der Heparinbehandlung ab, unter fünf Tagen tritt sie seltener auf. Ebenso fördert eine hohe Dosis das Risiko dieser Komplikation. Des Weiteren stellt die Molekülgröße des Wirkstoffs einen Faktor dar. Bei größerer Kettenlänge kann pro Molekül Heparin mehr Plättchenfaktor gebunden werden, was wiederum die Immunogenität des Komplexes steigert. So hat längerkettiges, unfraktioniertes Heparin ein zwei- bis dreifach erhöhtes Risiko für eine HIT Typ 2 als niedermolekulares Heparin. Auch die Herkunft des Heparins kann auf die Entstehung einer HIT Einfluss nehmen. So tritt die Antikörperbildung bei aus der Gewinnung des Heparins aus Schweinen häufiger auf, als bei Wirkstoff aus Rindern. Ebenso weisen Studien auf ein erhöhtes Risiko bei Patienten weiblichen Geschlechts hin. Bei der Therapie mit nichtfraktioniertem Heparin liegt das Auftreten für eine HIT Typ 2 zwischen 0,5 und 5 % ab einer Verabreichungsdauer von fünf Tagen.^[3]

Diagnose

Beim Erstkontakt mit Heparin kommt es nach der Latenzzeit im Verlauf von einem bis zwei Tagen zu einem raschen Abfall der Thrombozytenzahlen auf weniger als die Hälfte des Ausgangswertes. Hatte der Patient bereits vormals Kontakt mit Heparin und Antikörper gebildet, kann dies ohne Latenzzeit und mit noch schnellerem Verlauf vor sich gehen.

Zur Sicherung der Diagnose kann ein ELISA-Test durchgeführt werden, mit dem die Antikörper nachgewiesen werden können. Als Referenzmethode gilt der Serotoninfreisetzungstest. Dabei werden Spenderblutplättchen mit radioaktiv markiertem C14-Serotonin inkubiert, das sie aufnehmen. Danach wird das Gemisch mit Patientenserum und Heparin vermengt. Die über die Radioaktivität gemessende Serotoninfreisetzung dient als Indikator für die Anwesenheit von HIT-Antikörpern. In Deutschland hat sich daneben der Heparininduzierte Plättchenaktivierungsassay (HIPA) eingebürgert. Bei diesem Test werden ebenso Spenderplättchen mit Patientenserum und Heparin inkubiert. Als Maß der Plättchenaktivierung gilt die Trübung des Probengemisches im Vergleich zu einer Referenzprobe. Allerdings entwickeln nur die Hälfte der Personen, die eine Antikörperbildung zeigen eine Thromobozytopenie und die weiteren Symptome des Krankheitsbilds. In manchen Fällen zeigt sich bei der Injektion des Heparins unter der Haut eine blutende Hautnekrose an der Einstichstelle.^[4]

Therapie

Heparin sollte beim Verdacht auf HIT Typ II sofort abgesetzt werden, um die potentiell lebensbedrohlichen Komplikationen (venöse und arterielle Thrombosen können zu Lungenembolie und Infarkten führen) zu vermeiden. Um die Behandlung der Grundkrankheit weiter zu gewährleisten, muss auf einen anderen Gerinnungshemmer umgestellt werden. Hirudin stellt hierbei das Mittel der Wahl dar. Eine Alternative stellt Danaparoid dar, dass eine ähnliche Struktur wie Heparin besitzt. Deshalb muss vor seiner Anwendung erst geklärt werden, ob die für die HIT verantwortlichen Antikörper auch mit Danaparoid kreuzreagieren. Ebenso muss die Danaparoidbehandlung über die Bestimmung eines Gerinnungsfaktors, den das Medikament hemmt kontrolliert werden. Die Behandlung mit Hirudin, welches das für die Gerinnung notwendige Thrombin hemmt, kann weniger aufwändig über den routinemäßigen aPTT-Wert überwacht werden. Gerinnungshemmer, die oral eingenommen werden und Vitamin-K als für die Blutgerinnung benötigtes Vitamin hemmen sind bei einer HIT Typ II nicht anwendbar, da als Nebenwirkung nekrotische Störungen auftreten können. Die Gabe von Acetylsalicylsäure hat im Stadium der Thromboseentstehung keine entscheidende Wirksamkeit gezeigt. ^[5] Als weitere Alternative zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse kann auch der Wirkstoff Fondaparinux eingesetzt werden. Seine Pentasaccharidstruktur hemmt sehr selektiv den Gerinnungsfaktor Xa. Unter der Gabe von Fondaparinux kann es nicht zu einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie kommen, weil er nicht an den Plättchenfaktor IV bindet und daher keine Immunreaktion ausgelöst wird.

Prognose

Die Letalität bei einer HIT Typ II in Verbindung mit dem Auftreten von thrombotischen Komplikationen beträgt rund 30 %.^[6]

Literatur

• Heparininduzierte Thrombozytopenie; A.Greinacher et al.; Dtsch Arztebl 2003; 100: A 2220–2229 (Heft 34–35)
• Klinikleitfaden Intensivmedizin; J.Braun; R.Preuss; 5.Auflage 2002; Urban & Fischer

Quellenangaben

1. ↑ Wolfgang Gerok : Die Innere Medizin, 11. Auflage, Stuttgart, 2007 S. 95 ; Heiner Greten : Innere Medizin, 12. Auflage, Stuttgart, 2005 S. 383f
2. ↑ Wolfgang Gerok : Die Innere Medizin, 11. Auflage, Stuttgart, 2007 S. 95 ; Heiner Greten : Innere Medizin, 12. Auflage, Stuttgart, 2005 S. 383f Bettina Kemkes-Matthes : Heparin-induzierte Thrombozytopenie, Bremen, 1999 S. 13f
3. ↑ Wolfgang Gerok : Die Innere Medizin, 11. Auflage, Stuttgart, 2007 S. 95; Bericht über eine Studie zum Risiko für Frauen : Warkentin TE, Sheppard JA, Sigouin CS, Kohlmann T, Eichler P, Greinacher A. Gender imbalance and risk factor interactions in heparin-induced thrombocytopenia. Blood 2006;108:2937-41 PMID 16857993 Bettina Kemkes-Matthes : Heparin-induzierte Thrombozytopenie, Bremen, 1999 S. 27
4. ↑ Wolfgang Gerok : Die Innere Medizin, 11. Auflage, Stuttgart, 2007 S. 95;Heiner Greten : Innere Medizin, 12. Auflage, Stuttgart, 2005 S. 384 ; Bettina Kemkes-Matthes : Heparin-induzierte Thrombozytopenie, Bremen, 1999 S. 32ff ; Gottschling LL, Alaniz C. : Thrombosis resulting from heparin therapy., Pharmacotherapy. 1996 May-Jun;16(3):469-72 PMID 8726609
5. ↑ Heiner Greten : Innere Medizin, 12. Auflage, Stuttgart, 2005 S. 384
6. ↑ Heiner Greten : Innere Medizin, 12. Auflage, Stuttgart, 2005 S. 383f

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