Glioblastom

Das Glioblastom (medizinisch korrekt: Glioblastoma multiforme) ist ein höchst bösartiger und schnell wachsender hirneigener Tumor, der histologische Ähnlichkeiten mit den Stützzellen (Glia) des Gehirns aufweist. Nach der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation wird das Glioblastom als Grad IV eingeteilt.

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Epidemiologie

Etwa 12-15 % aller Hirntumore sind Glioblastome. Der Tumor tritt am häufigsten bei älteren Erwachsenen auf, das mittlere Alter bei Diagnosestellung beträgt 53 Jahre. Männer sind öfter betroffen als Frauen (1,5:1). Im Vergleich zu Erwachsenen sind Glioblastome bei Kindern sehr selten. Die Inzidenz liegt in Europa und Nordamerika bei 2-3 jährlichen Neuerkrankungen auf 100.000 Einwohner.^[1] Als einer der wenigen bekannten Risikofaktoren ist eine hohe Dosis ionisierender Strahlung anzusprechen.

Pathogenese

Glioblastome können völlig neu (de novo) entstanden sein. Sie können aber auch durch schrittweise Progression aus Astrozytomen des niedriger malignen Grades II oder III entstehen. Daher kommt es nicht selten vor, dass therapierte Astrozytome sich im Rezidiv als Glioblastom manifestieren. Diese sogenannten sekundären Glioblastome treten meist bei jüngeren Patienten auf (um die 40) und haben andere molekulare Defekte als neuentstandene (siehe Molekularpathologie).

Lokalisation

Das Glioblastom geht von der weißen Substanz aus. Seine mit Abstand häufigste Lokalisation ist das Großhirn, wo es in allen Hirnlappen entstehen kann. Seltener sind Glioblastome des Balkens, im Zwischenhirn oder im Hirnstamm. Im Bereich von Kleinhirn und Rückenmark kommen Glioblastome seltener vor. Das Wachstum ist diffus infiltrierend. Oft wachsen hemisphärielle Glioblastome über den Balken auf die andere Seite hinüber. Solche Tumoren werden als sogenannte „Schmetterlingsgliome“ bezeichnet.

Symptome

Wegen des raschen Wachstums entwickeln sich die Beschwerden meistens rasch innerhalb weniger Wochen bis Monate; Erste Symptome können anhaltende und ungewohnte Kopfschmerzen aber auch neu auftretende epileptische Anfälle sein. Fokale neurologische Ausfälle wie Lähmungen, Aphasien, und Sehstörungen können lokalisationsabhängig hinzukommen. Schließlich sind es oft auffällige Persönlichkeitsveränderungen, Apathie oder psychomotorische Verlangsamung, die den Patienten zum Arzt führen. Hirndruckzeichen wie Stauungspapille, Erbrechen, Somnolenz und Koma treten spät auf und sind prognostisch ungünstig.

Diagnostik

  Die Diagnose wird zunächst durch bildgebende Verfahren (CT, MRT) gestützt. In der CT-Bildgebung mit Kontrastmittel erscheint das Glioblastom unregelmäßig geformt mit randständig starker Kontrastmittelaufnahme (ringförmiges Enhancement). Bei kleineren Tumoren ist dieses ringförmig konfiguriert, bei größeren bildet es eine girlandenartige Formation aus. In der Umgebung des Tumors bildet sich typischerweise ein erhebliches Ödem aus. Der MRT-Befund ist recht typisch: die soliden Anteile des Glioblastoms reichern Kontrastmittel stark an, dagegen heben sich die Aussparungen durch zystische Anteile und die Blutungen ab. Angiographisch sind oft pathologische Gefäße im Tumorgebiet zu erkennen. Sie spielen eine gewisse Rolle in der Operationsplanung. Letztendlich wird die Diagnose am Tumorgewebe, das bei einer stereotaktischen Hirnbiopsie oder Tumorresektion gewonnen wurde, neuropathologisch bestätigt.

Pathologie

Der makroskopische Aspekt des Glioblastoms ist durch seine inhomogene und vielfältige (daher: multiforme) Erscheinung gekennzeichnet: die Tumorschnittfläche weist häufig rötliche Einblutungen und gelbliche Gewebsuntergänge (Nekrosen) auf.   Histologisch handelt es sich um zelldichte astrozytär differenzierte Tumoren, die diffus das umgebende reaktiv veränderte Hirngewebe infiltrieren. Die Tumorzellen sind mit multipolaren feinen Fortsätzen fibrillär-astrozytär differenziert oder weisen mit aufgeblähten Zytoplasmen eine gemästet-zellige Differenzierung auf. Auch Riesenzellen mit bizarren Kernen oder kleinzellige Areale mit wenig ausgedehnten Zytoplasmen kommen vor. Die Zellkerne sind meist chromatinreich und polymorph. Die mitotische Aktivität ist erhöht; Mitosefiguren sind häufig. Entscheidend für die Diagnose des Glioblastoms (und die Abgrenzung von anaplastischen Astrozytomen) ist nach der Tumorklassifikation der Weltgesundheitsorganisation jedoch der Nachweis von Tumornekrosen (flächenhaft oder typischerweise strichförmig mit perifokaler Zelldichtesteigerung) und/oder von hochgradig pathologischen Blutgefäßen (endotheliale Hyperplasie und Hypertrophie, girlandenförmige Aufreihungen, Ausbildung glomeruloider Formationen, lakunäre Gefäße und Gefäßthrombosierungen). Bei Gliosarkomen handelt es sich um Glioblastome, die neben astrozytär differenzierten Tumoranteilen auch bindegewebsreiche sarkomatöse Abschnitte mit spindelzelligen Tumorzellen aufweisen. Immunhistochemisch exprimieren die Tumorzellen wie andere astrozytär differenzierten Tumoren das gliale saure fibrilläre Protein (glial fibrillary acidic protein, GFAP), was im Zweifelsfall die Abgrenzung gegenüber Hirnmetastasen erlaubt.^[2]

Molekularpathologie

Die Genverluste (Deletionen), die das Glioblastom ausmachen, betreffen in den meisten Fällen das Tumorsuppressionsgen TP53 (Chromosom 17), das Retinoblastom-Suppressorgen RB-1 (Chromosom 13) und Deletionen des Chromosoms 22 sowie den Komplettverlust von Chromosom 10. Diese genetischen Schäden liegen häufig kombiniert vor. Kindliche Tumoren haben andere Muster der genetischen Veränderungen ^[3]

Sekundäre, also durch schrittweise Progression aus weniger malignen Astrozytomen entstandene Glioblastome treten überwiegend im mittleren Lebensalter auf; häufig liegt eine Mutation des TP53-Gens vor. Im Gegensatz dazu liegen bei de-novo entstandenen primären Glioblastomen, die überwiegend bei älteren Patienten auftreten, häufiger Verluste des PTEN-Gens oder eine Amplifikation des EGFR-Gens vor.^[4]

Therapie

Die Neurochirurgische Operation mit Reduktion der Hauptmasse des Tumors kann das Fortschreiten der Erkrankung zwar verlangsamen, aber nicht dauerhaft verhindern, da praktisch immer einzelne Tumorzellen das gesunde Gehirngewebe schon infiltrativ durchwandert haben und deswegen eine vollständige Tumorentfernung nicht möglich ist. Zur Verlängerung der rezidivfreien und absoluten Überlebenszeit schließt sich deswegen an die Operation praktisch immer eine Bestrahlung und häufig auch eine Chemotherapie an. Insbesondere Patienten mit Nachweis einer auf Hypermethylierung des Promotors beruhenden Inaktivierung des DNA-Reparaturenzyms O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT) können von einer Chemotherapie mit Temozolomid profitieren ^[5]. Tyrosinkinaserezeptoren wie die Rezeptoren für epidermaler Wachstumsfaktor (EGFR) und Plateled Derived Growth Factor (PDGF) stellen mögliche Zielmoleküle für neue therapeutische Ansätze dar ^[6]. Weitere Chemotherapeutika, die unter anderem beim Rezidiv eingesetzt werden, sind Nitrosoharnstoffe, Vinkaalkaloide und Cytosinarabinosid. Es sind verschiedene Schemata in Gebrauch. Bei Rezidivoperationen kann auch an ein Polymer gebundenes BCNU (ein Nitrosoharnstoff) implantiert werden. Auch gentherapeutische Verfahren werden im Rahmen klinischer Studien erprobt. Einen weiteren noch experimentellen Therapieansatz stellt die Behandlung mit Nanopartikeln dar ^[7]. Diese bestehen aus einem Eisenoxidkern sowie einer Hülle, die das Eindringen der Partikeln in die Krebszellen erleichtern soll. Die Partikel werden direkt in den Tumor injiziert. In mehreren Durchgängen wird der so mit den Eisenoxidpartikeln angereicherte Tumor mit Magnetwechselfeldern auf über 46 °C erwärmt. Im Tiermodell ergaben sich deutlich verbesserte Überlebenszeiten^[8], Ergebnisse randomisierter kontrollierter Studien beim Menschen liegen jedoch noch nicht vor.

Prognose

Das Glioblastom ist äußerst schwierig zu behandeln. Zwar wurde in einigen Fällen eine völlige Remission beschrieben, allerdings muss hier die Richtigkeit der Diagnose in Frage gestellt werden. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt unter 2 %. Unmittelbare Todesursache ist meist eine Einklemmung (Herniation) durch die raumfordernde Wirkung des Tumors und/oder das begleitende Hirnödem. Wegen der diffusen Infiltration des Hirngewebes durch Tumorzellen kommt es nach der Behandlung häufig innerhalb von Monaten zu einem Rezidiv. Einzelne Patienten können dessen ungeachtet mehrere Jahre bei relativ guter Gesundheit mit einem Glioblastom leben. Eine medizinische Therapie mit Operation sowie nachfolgender Bestrahlung und Chemotherapie kann nach aktueller Studienlage die mittlere Überlebenszeit um einige Monate verlängern und die Symptome lindern.

Literatur

• Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie

Einzelnachweise

1. ↑ W.K. Cavenee et al.: Glioblastoma In: WHO Classification of Tumours. Lyon, IARC Press
2. ↑ Velasco ME et al.: Immunohistochemical localization of glial fibrillary acidic protein in human glial neoplasms Cancer. 1980;45:484-94. PMID 6243508
3. ↑ Rickert CH et al. Pediatric high-grade astrocytomas show chromosomal imbalances distinct from adult cases. Am J Pathol 2001;158:1525-1532 PMID 11290570
4. ↑ Ohgaki H et al.: Genetic pathways to glioblastoma: a population-based study. Cancer Res. 2004; 64:6892-9. PMID 15466178
5. ↑ Stupp et al.:Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005; 352:987-96 PMID 15758009
6. ↑ Reardon et al.:Phase II study of imatinib mesylate plus hydroxyurea in adults with recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol. 2005 Dec 20;23(36):9359-68. PMID 16361636
7. ↑ Maier-Hauff et al., Intracranial thermotherapy using magnetic nanoparticles combined with external beam radiotherapy: results of a feasibility study on patients with glioblastoma multiforme. J Neurooncol 2007; 81:53–60. PMID 16773216
8. ↑ Jordan et. al., The effect of thermotherapy using magnetic nanoparticles on rat malignant glioma. J Neurooncol. 2006; 78:7–14 PMID 16314937

Nicht wissenschaftlich:

• Gene O'Kelly ( = Eugene D. O'Kelly, Corinne O'Kelly): Chasing Daylight - How My Forthcoming Death Transformed My Life. Auf engl. McGraw-Hill, NY. 2005. ISBN 0-07-147172-3 .

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