Geldanamycin

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Geldanamycin ist eine biologisch wirksame chemische Verbindung, genauer ein benzochinoides Ansamycin, das vom Bakterium Streptomyces hygroscopicus produziert wird. Es bindet spezifisch an das Hitzschockprotein HSP90 und ändert dessen Funktion. HSP90-Zielproteine spielen wichtige Rollen in der Regulation des Zellzyklus, des Zellwachstums, des Zellüberlebens, der Apoptose, Angiogenese und Onkogenese. Durch Bindung von Geldanamycin an HSP90 werden Ziel-Proteine wie Tyrosinkinasen, Steroidrezeptoren, Transkriptionsfaktoren und Zellzyklus-regulierende Kinasen abgebaut. Es induziert die Inaktivierung, Destabilisierung und letztendlich den Abbau von HIF-1α.

Geldanamycin induziert bevorzugt den Abbau von Proteinen, die in Krebszellen mutiert sind gegenüber den normalen Proteinen, wie z. B. bei v-src, bcr-abl und p53. Dieser Effekt wird durch HSP90 vermittelt. Trotz seines hohen Antitumorpotentials, zeigt Geldanamycin einige Nachteile als Wirkstoffkandidat auf, insbesondere Hepatotoxizität, die Anlass gaben, Geldanamycin-Analoga zu entwickeln, vor allem solche, deren Position 17 derivatisiert ist:

• 17-AAG
• 17-DMAG

Eigenschaften

• Aussehen: Gelber Feststoff
• Löslichkeit: löslich in DMSO und Methanol
• Risk/Safety Phrases: R20/21/22, R36/37/38, R45, R63, S3/7/9, S26, S36/37/39, S45
• Toxizität: LD50 oral Ratte: 2500 mg/kg

Literatur

• Bedin M et al. J. Int J Cancer. 2004 109 643
• L. Whitesell et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994 91 8324
• L. Neckers Trends Mol. Med. 2002 8 S55
• N.J. Mabjeesh et al. Cancer Res. 2002 62 2478
• L. Neckers Current Med. Chem. 2003 10 733
• E.A. Sausville J. Chemother. 2004 16 Supp. 4 68
• R.C. Clevenger et al. J. Org. Chem. 2004 69 4375
• R. Mandler et al. Cancer Res. 2004 64 1460
• Z.-Q-Tian et al. Biorg. Med. Chem. 2004 12 5317

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• Geldanamycin von Biomol
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• Geldanamycin von Stressgen
• Ein kompletter Bericht über Geldanamycin, 17AAG und 17DMAG

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