Zervixkarzinom

Ein Zervixkarzinom oder Gebärmutterhalskrebs ist ein bösartiger Tumor des Gebärmutterhalses. Das Zervixkarzinom ist der zweithäufigste bösartige Tumor bei Frauen (2002). Weltweit waren 2002 fast 500 000 Frauen erkrankt, 273 000 starben.

Früher war es der häufigste Genitalkrebs der Frau, doch durch Früherkennungsuntersuchungen konnte die Häufigkeit in Mitteleuropa auf zirka 25 Prozent aller Genitalkarzinome gesenkt werden. In Deutschland ist der Gebärmutterhalskrebs momentan die achthäufigst diagnostizierte Krebsart. Gleichzeitig ist er die achthäufigste Ursache für Krebs-bedingte Todesfälle. Im Alter vom 45 - 55 Jahren wird dieses Karzinom am häufigsten diagnostiziert, Vorstufen können jedoch schon bei 20- bis 30-jährigen Patientinnen auftreten.

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Entstehung/Erreger

Die Krankheitsentstehung ist bisher nicht in allen Einzelheiten geklärt. Man geht davon aus, dass Gebärmutterhalskarzinome von den humanen Papillomviren (HPV) verursacht werden. Die auch manchmal Kondyloma-Viren genannten Erreger sind kugelförmige, unbehüllte, doppelsträngige DNA-Viren (dsDNA), die zu den Papillomaviridae gehören, und von denen insgesamt zirka 200 verschiedene Typen bekannt sind. Die meisten von diesen sind für den Menschen relativ harmlos, können jedoch unangenehme Feigwarzen verursachen. Die Typen 16 und 18 können in 70 % der Zervixkarzinome ^[1], sowie in CIN 1 bis 3 und Adenokarzinom in situ nachgewiesen werden, ebenso häufig beim Analkarzinom. Die Typen 6 und 11 sind für eher gutartige (d. h. nicht metastasierende oder invasiv wachsende) Tumoren, wie Genitalwarzen verantwortlich und finden sich auch bei anderen Tumoren, wie z. B. bei Papillomen im Oropharynx. Außer diesen hat man aber bereits noch mindestens 18 weitere HP-Virentypen in Gebärmutterhalstumoren entdeckt. Nach dem heutigen Wissensstand kann aber nicht ausgeschlossen werden, dass auch andere Typen potentiell krankheitserregend (pathogen) sind.

Für alle genannten HP-Virenarten ist im Gegensatz zum Beispiel zu den Influenza-Viren allein der Mensch der Reservoirwirt und sie haben sich ihm auch angepasst. Die Schädigung seines Reservoirwirts ist für diese Viren kein vorteilhafter Effekt, da sie ja zur eigenen Vermehrung auf diesen angewiesen sind. Die dennoch von diesen Viren beim Reservoirwirt ausgelösten Gebärmutterhalskarzinome sind letztlich nur Nebeneffekte der Infektion.

Übertragung

Die Infektion mit diesen Viren erfolgt meist in jugendlichen Jahren durch Kontaktinfektion beziehungsweise Schmierinfektion bei den ersten Sexualkontakten. Anschließend können diese Viren oft jahrelang inaktiv bleiben. Nach heutigem Kenntnisstand erhöht sich das Erkrankungsrisiko durch frühen ersten Geschlechtsverkehr, häufigen Partnerwechsel, mangelnde Hygiene und damit verbundene Infektionen mit humanen Papillomviren (HPV). Allerdings ist auch ohne Sexualkontakt eine Infektion möglich.

Physiologische Grundlagen

Wenn es den Viren gelungen ist, in die Zellen des Gebärmutterhalses einzudringen, bringen sie diese dazu, das Virenerbgut und die -eiweiße der kugelförmigen Virenhülle für sich herzustellen, wozu sie alleine nicht in der Lage sind. Die Zellen müssen daher auch zur Teilung angeregt werden, damit sie das Virenerbgut herstellen können. Und genau bei diesem Vorgang treten folgende Fehler auf: Die Erregerviren schalten die Kontrollmoleküle des Gebärmutterhalszellen aus, die gewöhnlich eine Zellteilung begrenzen und beenden. Dadurch entsteht ein Tumor, da sich diese Zellen nun unentwegt teilen können und damit auch unsterblich geworden sind. Außerdem werden von den Viren in den veränderten Gebärmutterhalszellen Gene aktiviert, die diese zum Wandern anregen. Deshalb bilden sich auch in anderen Körperregionen so genannte Tochtergeschwüre (Metastasen).

Normalerweise erkennt ein gesundes und abwehrstarkes Immunsystem derartig veränderte Zellen und tötet sie ab. Nach Erkenntnissen der Forscher haben in der Regel auch 59 von 60 infizierten Frauen nach spätestens einem Jahr die Viren besiegt.

Allerdings schaffen es die betreffenden Erreger bei manchen Frauen auf noch unbekannte Art und Weise, das Immunsystem zu überwinden, so dass bei ihnen dann innerhalb von 10 bis 20 Jahren nach der Infektion ein Gebärmutterhalskrebs entstehen kann. Dieser Zusammenhang erklärt auch, warum diese Krebsart besonders bei Frauen im Alter von 35 bis 40 Jahren festgestellt wird.

Krankheitsverlauf/Symptome

Hinsichtlich der Krebsentstehung entwickeln also nur 2 - 8 % der Infizierten Zellveränderungen, die ein Vorstadium für eine Krebserkrankung darstellen, oder sogar anschließend ein Karzinom.

Die Bildung eines Zervixkarzinoms erfolgt in der Regel völlig unauffällig und schmerzfrei. Nur gelegentlich können mehr oder minder leichte Schmierblutungen auf ein solches Geschehen hinweisen. Erst wenn der Tumor größer wird und mit Geschwürbildung zerfällt, kommt es zu fleischwasserfarbigem, süßlich riechendem Ausfluss, unregelmäßigen Zwischenblutungen und Kontaktblutungen z. B. beim Geschlechtsverkehr.

Unbehandelt wächst der Tumor in Harnblase, Rektum und andere Strukturen des kleinen Beckens ein und zerstört diese. Weiterhin kommt es zu sich über die Lymphgefäße ausbreitenden (lymphogenen) und den Blutkreislauf ausbreitenden (hämatogenen) Metastasen in anderen Körperregionen.

Rauchen ist ein wichtiger Co-Faktor, da sich Nikotin und Nikotinabbauprodukte in sehr hoher Konzentration im Zervikalschleim anreichern.

Diagnostik

Die Vorstufen eines Karzinoms können durch Abstrichuntersuchungen festgestellt werden und sie sollten auf Grund der heutzutage schon sehr früh möglichen Infektion mit HPV schon ab dem 20. Lebensjahr jährlich durchgeführt werden.

  Ist bei der Spekuloskopie (Kolposkopie) vom makroskopischen Erscheinungsbild der Verdacht einer Veränderung vorhanden, sollte eine engmaschige Wiederholung der Abstrichuntersuchung (zytologische Untersuchung) durchgeführt werden. Bei wiederholt verdächtigen Befunden ist gegebenenfalls die Diagnostik um eine histologische Probenentnahme zu erweitern. Ohne positiven HPV gibt es nur selten Gebärmutterhalskrebs. Die HPV-Testung als diagnostische Maßnahme in der Vorsorge einzusetzen, erscheint nicht sinnvoll, da ein positiver HPV-Test keinen Krankheitswert besitzt. Wie schon vorher dargestellt, unterliegen über 80% der HPV-Infektionen (auch der Risikogruppen) der Selbstheilung des Körpers. Deshalb würden durch ein positives HPV-Testergebnis sehr viele Patientinnen verängstigt werden, ohne damit auch nur den geringsten Vorteil von dieser Information zu haben.

Therapie

Die Behandlung ist stadienabhängig.

  Nur bei ganz oberflächlichen Karzinomen (Carcinoma in situ) kann noch gebärmuttererhaltend operiert werden, indem ein Kegel (Konus) aus dem Gebärmutterhals herausgeschnitten wird (so genannte Konisation). Bei späteren Stadien wird die OP nach Wertheim-Meigs oder aber die Strahlentherapie durchgeführt.

Solange keine Fernmetastasen aufgetreten sind und die Gebärmutter inkl. Lymphknoten entfernt wurde, liegt die 5-Jahres-Überlebensquote bei >70 %.

Vorbeugung

Hauptartikel: HPV-Impfstoff

Die Entwicklung wirksamer Impfstoffe zur vorbeugenden Immunisierung gegen HPV ist schon weit gediehen. Im Juni 2006 wurde in den USA, Mexiko und Australien ein erster HPV-Impfstoff zugelassen, nämlich das von Sanofi Pasteur MSD auf Grundlage von Forschungsergebnissen des Deutschen Krebsforschungszentrums und des amerikanischen National Institute of Health entwickelte Gardasil^®.

Im Februar 2007 strebte der Gouverneur von Texas, USA, Rick Perry, danach, Gardasil^® als verpflichtende Impfung aller Mädchen, die eine sechste Schul-Stufe in Texas besuchen, einzuführen.^[2]

Die Kosten für eine vorbeugende Impfung werden in Deutschland bereits von verschiedenen Krankenversicherungen für bestimmte Altersgruppen übernommen. Nach einer Entscheidung des Gemeinsamen Bundesausschusses von Ende Juni 2007 übernehmen nunmehr alle gesetzlichen Krankenkassen die Impfung bei Mädchen im Alter zwischen 12 und 17 Jahren. ^[3] Wobei die KKH sogar für junge Frauen bis 26 Jahre die Kosten übernimmt. ^[4]

Nebenwirkungen der HPV Impfung

Gardasil führte in den Impfstudien sehr häufig zu lokalen Nebenwirkungen an der Impfstelle: Schmerzen (84%), Schwellung und Rötung (25%) und Juckreiz (3%). Von 8% werden diese Reaktionen als schwerwiegend beurteilt. 10% der Geimpften entwickeln Fieber. Im Zusammenhang mit der Impfung wurden außerdem allergische Ereignisse (Urtikaria, Asthma) und autoimmune Nebenwirkungen beobachtet: In der Impfgruppe kam es dreimal häufiger zu Gelenksentzündungen und rheumatischen Erkrankungen als in der Placebogruppe.

Fünf der versehentlich während der ersten Wochen einer Schwangerschaft geimpften Frauen brachten Kinder mit Anomalien zur Welt (CBER 2006). Diese Fälle werden in der STIKO-Empfehlung zur HPV-Impfung ignoriert, in der es heißt: "Die Daten, die zur Anwendung von Gardasil® in der Schwangerschaft vorliegen, geben keinen Hinweis auf eine mangelnde Sicherheit bei der Anwendung des Impfstoffes bei schwangeren Frauen" (EB 2007).

In der Studie zu Cervarix wurden beobachtet: Bei über 50% der Fälle Schmerzen an der Impfstelle, Müdigkeit, Kopf- oder Muskelschmerzen, bei 10 - 30% Gelenkschmerzen, Magen-Darm-Beschwerden, Fieber oder Hautausschläge. Zu schwerwiegenden Nebenwirkungen kam es bei 3,5%, zu neu auftretenden chronischen Erkrankungen bei 1,5% und zu Autoimmunerkrankungen bei 0,5% der Geimpften (PAAVONEN 2007).

Dem US-amerikanischen Meldesystem VAERS wurden zwischen Juli 2006 und Oktober 2007 "3461" Nebenwirkungen nach der Verabreichung von Gardasil mitgeteilt, davon wurden allein im Jahr 2007 347 als ernst eingestuft. Damit trägt der Impfstoff zu 20 Prozent der laufend gemeldeten Impfkomplikationen bei.

Unter den gemeldeten Beschwerden sind Kopfschmerzen, Gelenkschmerzen, Schwindel, vorübergehender Sehverlust, Sprechstörung, Kollaps, Gefühlsstörungen, Gesichtsmuskellähmung und Krampfanfälle (JW 2007). Fünfzehn Frauen erkrankten bis Juni 2007 an einem Guillain-Barré-Syndrom, einer schweren Lähmungserkrankung - vor allem nach zeitgleicher Impfung zusammen mit anderen Impfungen (AAPS 2007). Bei 18 von 42 Frauen, die versehentlich während der Schwangerschaft geimpft wurden, kam es zu Komplikationen (Abort, Anomalien beim Kind).

Elf Mädchen und Frauen im Alter von 11 bis 19 Jahren starben in den USA in unmittelbarem Anschluss an die HPV-Impfung.

In Deutschland wurden dem Paul Ehrlich Institut bis August 2007 60 Nebenwirkungen gemeldet, darunter einige anhaltende Beschwerden (Blutgerinnungsstörungen, Schwindel, Lähmungen und andere neurologische Beschwerden) und ein Todesfall. Im September 2007 wurde im Klinikum Bremen-Ost eine 18jährigen Frau aufgenommen, die drei Tage nach der zweiten HPV-Impfung an einer schwere Gesichtsnervenlähmung (Miller-Fischer-Syndrom) erkrankte.

Die HPV-Impfung von 9 - 16jährigen Mädchen, der Hauptzielgruppe der öffentlichen Impfempfehlungen, wurde bisher weder in puncto Wirksamkeit noch in puncto Sicherheit systematisch untersucht. Diane Harper, eine der führenden Wissenschaftlerinnen auf dem Gebiet der HPV-Impfung, empfiehlt, aus Sicherheitsgründen nicht vor dem 18. Geburtstag zu impfen und rät, vorher eine Infektion mit HPV 16 oder 18 auszuschließen (WND 2007).

In der Begründung ihrer Impfempfehlung beschränkt sich die STIKO demgegenüber auf die lapidare Aussage: "Schwerwiegende Reaktionen, die auf die getesteten Impfstoffe zurückzuführen waren, sind bislang nicht beobachtet worden" (EB 2007).

Beurteilung

o HPV-Impfstoffe sind überflüssig. Der Gebärmutterhalskrebs kann durch Safer-Sex und effektive Vorsorgeprogramme ausreichend kontrolliert werden, seine Häufigkeit ist seit Jahren rückläufig:

→ Präservative bieten einen guten Schutz vor Infektionen mit Risiko-HPV.

→ Frauen, die ab dem Alter von 30 Jahren alle drei Jahre einen Zervixabstrich machen lassen, verringern ihr Krebsrisiko um über 90 Prozent. Sie brauchen keine HPV-Impfung.

o Die Wirksamkeit der HPV-Impfstoffe auf Krebsvorstufen ist dagegen äußerst gering. Die Impfung mit Gardasil verhindert 17 % aller mittel- und höhergradige Zellveränderungen, eine Wirkung auf höhergradige Zellveränderungen alleine konnte bisher nicht gesichert werden.

o Diese "bescheidene Wirkung" ist nur dann zu erwarten, wenn vor dem ersten Sexualkontakt geimpft wird, oder wenn eine bereits bestehende Infektion mit HPV16 oder 18 ausgeschlossen ist.

o Jugendliche unter 16 Jahren wurden in die Impfstudien bisher nicht einbezogen, sodass für diese Alterstufe das Nutzen-Risiko-Verhältnisses unklar bleibt. Die Impfempfehlung der STIKO ist daher nicht vereinbar mit einer beweisgestützten ("evidence based") Medizin.

o HPV-Impfstoffe sind extrem teuer. Zu befürchten ist eine Umschichtung von Ressourcen im Gesundheitssystem, mit negativen Folgen für andere Bereiche.

o Die Nachhaltigkeit der HPV-Impfung ist nicht geklärt. Offene Fragen sind unter anderem die Wirkdauer und das Serotype- Replacement.

o Die HPV-Impfung führt häufig zu Nebenwirkungen, in seltenen Fällen auch von bedrohlichem Charakter. In den Impfstudien traten allergische und autoimmune Nebenwirkungen auf, neurologische Störwirkungen werden zunehmend berichtet. Eine Schwangerschaft muss vor der Impfung ausgeschlossen werden. Langzeitnebenwirkungen sind nicht systematisch untersucht.

Literatur

→ Abholz H-H: Impfung gegen Gebärmutterhalskrebs - kritische Würdigung einer ungewöhnlichen Impfstoff-Zulassung. Z Allg Med 2007, 83:57-60

→ AAPS (Association of American Physicians and Surgeons): Guillain Barré syndrome reported after human papillomavirus vaccine . News of the day 27.8.2007

→ AP (Associated Press): Drugmaker stops lobbying effort for STD shots . MSNBC 20.2.2007

→ AT (Arznei-Telegramm): HPV-Impfstoff Gardasil. AT 2006, 37(12):117-9

→ AT(Arznei-Telegramm): Preisnachlass für HPV-Impfstoff GARDASIL in Australien. AT 2007, 38(1):15

→ AT (Arznei-Telegramm): HPV-Impfstoff Gardasil: Nutzen zu hoch eingeschätzt? AT 2007, 38(5):57-59

→ AT (Arznei-Telegramm): Zweiter HPV-Impfstoff Cervarix. AT 2007, 38(11):101-103

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→ Barclay L, Murata P: Guidelines issued for HPV-vaccine use to prevent cervical cancer. Medscape 25. 1. 2007. http://www.medscape.com/viewarticle/551247 - Zugriff Februar 2007

→ Blake M. Governor Perry establishes HPV vaccination program for young women. 3. Feb 2007. http://www.associatedcontent.com

→ CBER (Centers for Biologic Evaluation and Research): Product approval information - licensing action Gardasil. http://www.fda.gov/cber/label/hpvmer060806LB.htm - Zugriff Februar 2007

→ DLF (Deutschlandfunk): Teuer und vorschnell. 15.11.2007 http://www.dradio.de/dlf/sendungen/forschak/696997/

→ DGK (Deutsches Grünes Kreuz): Impfen gegen Krebs: Impfstoff gegen Gebärmutterhalskrebs soll 2007 auch in Europa erhältlich sein. Juli 2006, http://www.dgk.de

→ EB (Epidemiologisches Bulletin): Impfung gegen Humane Papillomaviren (HPV) für Mädchen von 12 bis 17 Jahren - Empfehlung und Begründung. EB 2007, 12:97-103

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→ Gross G et al: HPV-Vakzine - Wer sollte wann, wo und wie geimpft werden? DÄ 2007, 103(5):A3384-8

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→ Kind E, Kuhlmann M: Zervikale intraepitheliale Neoplasien. In: Beckmann M, Perl F: Frauen-Heilkunde und Geburts-Hilfe, Basel 2004.

→ Löning M, Gissmann L, Diedrich K, Friese K et al.: Humanpathogene Papillomviren und Zervixkarzinom: Entwicklung und derzeitiger Stand der ersten Impfstoffe gegen humanpathogene Papillomviren. DÄ 2007, 104(41):A2806

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→ Naucler P, Ryd W, Törnberg S, Strand A: Human papillomavirus and papanicolao tests to screen for cercical cancer. N Engl J Med 2007, 357: 1589-1597

→ Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX, Naud P et al.: Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young woman: an interim analyses of a phase III double-blind, randomised controllied trial. Lancet 2007, 369(9580):2161-2170

→ Plusminus: Gebärmuttehalskrebs - Zahlen die Kasse zuviel für die teure Vorsorge? 2.10.07

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→ Schneider V: Merkblatt für Patientinnen zur genitalen HPV-Infektion. Dr. Volker Schneider, Arzt für Pathologie und Gynäkologie, Burgunderstr. 1, 79104 Freiburg

→ SZ (Süddeutsche Zeitung): Impfung gegen Gebärmutterkrebs - Voreilige Vorsorge. 5.10.2007 taz: Impfkommission im Interessenskonflikt. 16.11.2007

→ TTN (Trinidad & Tobago Newsday): Dr Laquis: HPV tests before cervical cancer vaccine. 2. Juli 2006. http://www.newsday.co.tt

→ Wiener RL, Hughes JP, Feng Q, O'Reilly S et al: Condom use and the risk of genital human papillomavirus infection in young women. N Engl J Med 2006, 354(25):2645-54

→ WND (WorldNetDaily): Top researcher: Untested vaccine could harm. 15.3. 2007. http://www.worldnetdaily.com/news/article.asp?ARTICLE_ID=54713

→ Zur Hausen H: Papillomavirus infections--a major cause of human cancers. Review. Biochim Biophys Acta. 1996, 1288(2):F55-78.

Studienergebnisse

Im Oktober 2005 gab Sanofi Pasteur MSD als Ergebnis einer unter der Leitung von Laura Koutsky von der University of Washington in Seattle durchgeführten Studie mit 12.000 Frauen bekannt, dass innerhalb des Untersuchungszeitraums alle mit der neuen Vakzine geimpften Studienteilnehmer vor den HP-Virentypen 6, 11, 16 und 18 geschützt waren. Außerdem habe man bei diesen Frauen keine frühen Formen von Gebärmutterhalskrebs feststellen können. Als Nebenwirkungen konnten lediglich lokale Hautreaktionen und gelegentlich leichtes Fieber beobachtet werden. Er wurde Ende Juni 2006 in den USA zugelassen und wird in Deutschland spätestens Anfang 2007 erhältlich sein. Der Impfstoff schützt laut Krebsforschungszentrum in 70 Prozent aller Fälle vor Gebärmutterhalskrebs und ist gegen die beiden wichtigsten krebserregenden Typen HPV (humane Papillomviren) 16 und 18 sowie gegen die HPV-Typen 6 und 11 gerichtet. Eine Impfung besteht aus drei Injektionen, die innerhalb eines halben Jahres verabreicht werden müssen.

Achim Schneider von der Charité Berlin wurde im Oktober 2006 in einer Pressemitteilung der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften so zitiert: „Der Impfstoff hat sich als ausnahmslos sicher, immunogen und bis zu 100 Prozent effektiv gezeigt. Die Wirksamkeit hat sich inzwischen über fünf Jahre bestätigt, und wir können von einer lange anhaltenden Schutzwirkung ausgehen.“^[5]

Nach Angaben des Leiters der Abteilung „Forschung und Medizin“ Torsten Strohmeyer bei GlaxoSmithKline sind erste Ergebnisse der Testreihen mit ihrem Impfstoff Cervarix^® ebenfalls vielversprechend. Dieses Vakzin enthält nur Bestandteile der HP-Virentypen 16 und 18 und schützt daher auch nicht zugleich vor Feigwarzen (Condylomata acuminata).

Da multivalente (gegen viele Virenarten und -Typen wirksame) Impfstoffe nur sehr schwer herzustellen sind, enthalten beide Impfstoffe keine Bestandteile weiterer krebserzeugender Virustypen.

Nach Aussagen von Andreas Kaufmann von der Klinik für Gynäkologie und Gynäkologische Onkologie der Charité-Universitätsmedizin Berlin wäre es in Zukunft sinnvoll, alle Mädchen spätestens im Alter von 12 bis 13 Jahren zu impfen, da die HP-Viren überwiegend durch sexuelle Aktivitäten übertragen werden. Eine Impfung zu einem späteren Zeitpunkt erscheint nicht sinnvoll, da gegen schon in die Zellen des Gebärmutterhalses eingenistete Viren selbst der beste Impfstoff nichts mehr ausrichten kann. Allerdings ist bislang unklar, wie lange ein solcher Impfschutz anhalten wird. Er geht davon aus, dass nach 10 bis 20 Jahren eine Impfauffrischung erforderlich sein wird. Weitere Studien belegen mittlerweile, dass die Impfung auch älterer Frauen bis 55 Jahre gut verträglich ist und eine starke Immunogenität hervorruft. Eine neuere Studie soll ergeben haben, dass unter Umständen durch die Impfung ein Rückgang von ersten bereits vorhandenen Zellveränderungen möglich ist.^[6]

Einer US-Studie zufolge ist das Risiko einer durch das Humane Papillom-Virus hervorgerufenen Entzündung erheblich geringer bei Benutzung von Kondomen während des Geschlechtsverkehrs. ^[7]

Siehe auch

• Gebärmutterschleimhautkrebs (Endometriumkarzinom)

Einzelnachweise

1. ↑ " Neues Paradigma der Prävention von Gebärmutterhalskrebs" Pressemitteilung von GlaxoSmithKline vom 13.12.2005 2001
2. ↑ http://www.dallasnews.com/sharedcontent/dws/dn/latestnews/stories/020607dntexvaccine.5378d899.html
3. ↑ http://www.g-ba.de/informationen/aktuell/pressemitteilungen/189/
4. ↑ http://www.kkh.de/detail.cfm?pageid=834&op=dsp&pk=107121#107121
5. ↑ "Sterblichkeit von Gebärmutterhalskrebs bis zu 70 Prozent senken" Pressemitteilung der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften vom 16. Oktober 2006
6. ↑ Cancer Gene Ther. 2006 Jun;13(6):592-7
7. ↑ http://www.spiegel.de/wissenschaft/mensch/0,1518,422877,00.html

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