Gastrointestinaler Stromatumor

Die Gastrointestinalen Stromatumoren (Abk. GIST) sind die häufigsten mesenchymalen (das heißt vom Bindegewebe ausgehenden) Tumoren des Magen-Darm-Traktes und machen insgesamt 1 bis 3 % aller Tumoren in dieser Körperregion aus. Bis Mitte der 1990er Jahre wurden die GIST-Tumoren noch zu den Tumoren, die aus den Muskelzellen entstehen, gezählt. Erst seit 1998 wird eine eigene Tumorklasse unterschieden, nachdem man bestimmte Antigene (CD117) auf diesen Tumoren entdeckte. Diese Tumoren sind in ihrer Bösartigkeit unklar. Sie metastasieren selten in die Lymphknoten. Manche Autoren gehen davon aus, dass 50 % der Patienten bereits bei Diagnosestellung Metastasen in Leber oder Bauchfell, seltener auch in Lunge oder Knochen aufweisen. Die Plausibilität dieser Zahlen ist jedoch zu bezweifeln, niedrigere Metastasierungsraten sind wahrscheinlicher und Gegenstand aktueller Forschung.  

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Epidemiologie

Das mittlere Alter bei Erkrankungsbeginn liegt zwischen 55 und 65 Jahren. Erkrankungen unter 40 Jahren sind eher selten. Allerdings gibt es auch vereinzelt Fälle im Kindes- und Jugendalter (Kindlicher GIST) - Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen.

Man geht von ca. 1.500 bis 2.000 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland, der Schweiz und Österreich aus. Jedoch lassen jüngst erhobene Daten (so genannter Reklassifizierungen) aus Schweden (Nilsson) und Island (Tryggvason) höhere Fallzahlen vermuten.

Lokalisation

GIST finden sich mit 50 bis 70 % am häufigsten im Magen, gefolgt von ca. 20 bis 30 % im Dünndarm. Wesentlich seltener haben sie ihren Ursprung im Dickdarm oder in der Speiseröhre. Manche Autoren schätzen, dass etwa die Hälfte der Patienten mit neu diagnostiziertem GIST zusätzlich Metastasen aufweisen. Diese Zahlen sind jedoch möglicherweise zu hoch angesetzt, niedrigere Metastasierungsraten sind deutlich wahrscheinlicher. Oft findet man Metastasen in der Leber oder im Bauchraum und sie können u. U. gefährlicher sein, als der Primärtumor, da sie die Organe schädigen.

Symptome

Da GIST wenige Symptome hervorrufen, sind sie häufig vor Diagnosestellung schon sehr groß. Die ersten Anzeichen bei Patienten mit GIST hängen von der Tumorgröße und dem Ort im Körper ab, an dem der Tumor das erste Mal auftritt. Ein erheblicher Anteil der Tumoren wird bei einer Notfalloperation, Routineeingriffen oder -untersuchungen entdeckt. Die häufigsten Symptome bei Tumoren im Magen oder Zwölffingerdarm sind Schmerzen, Blutungen im Magen-Darm-Trakt oder Übelkeit. Dünndarmtumoren führen vor allem zu Schmerzen, Blutungen oder Verstopfungen. Bei einem Auftreten in der Speiseröhre führt unter Umständen auch eine Schluckstörung zum ersten Arztbesuch.

Entstehung und Diagnostik

Ursache für die Entstehung von GIST ist ein fehlerhaftes Gen, das zu einer Veränderung eines Signalempfängers (Rezeptor-Protein) an der Oberfläche bestimmter Zellen führt. Der Signalempfänger, eine Art Antenne, dient als Bindungsstelle für Wachstumsstoffe und somit als „Schalter“. Bindet sich ein solcher Wachstums- oder Botenstoff an das Protein, wird das Enzym aktiviert und regt das Zellwachstum an. Wenn sich dieser „Anschluss“ wieder löst, wird es praktisch deaktiviert und die Zellen teilen sich nicht mehr weiter. Im Falle eines Defektes ist dieses Enzym – die so genannte Tyrosinkinase – aber dauerhaft aktiv und lässt sich nicht mehr „abschalten“. Dadurch kommt es zu einem unkontrollierten Zellwachstum.   Zwei Hauptkriterien entscheiden, ob ein Weichgewebstumor als GIST erkannt wird: Zum einen die Lokalisation, also der Ort der Ansiedelung des Tumors, und zum anderen das fehlerhafte (mutierte) Gen; bei GIST sind das das so genannte „positive c-Kit“ (CD 117) und das Gen für den PDGFRA (platelet derivied growth factor receptor alpha). Um dieses defekte Gen eindeutig nachzuweisen, sind die modernen Methoden der Immunhistochemie - die Untersuchung von Gewebeproben – enorm wichtig. Die Entdeckung, dass man GIST anhand des so genannten Kit-Proteins nachweisen kann, half dabei, festzustellen, dass sich GIST aus so genannten Cajal-Zellen oder gemeinsamen Vorstufen entwickeln.

Für die bildgebende Diagnostik werden die Gastroskopie und die Endosonografie eingesetzt. Die Computertomografie, Magnetresonanztomografie und Sonografie dienen der Feststellung der lokalen Tumorausbreitung und zur Suche nach Metastasen.

Da die Gastrointestinalen Stromatumoren fast immer einen gesteigerten Glukose-Stoffwechsel aufweisen, können sie in der Positronen-Emissionstomografie (PET) ebenfalls nachgewiesen werden. Die PET kann zur Therapiekontrolle eingesetzt werden: Ein positiver Effekt der systemischen Therapie ist unter Umständen nach 24 bis 48 Stunden durch eine nicht mehr nachweisbare Anreicherung im Tumor dokumentierbar. Dieses Verfahren wird jedoch in Deutschland nicht von den Krankenkassen bezahlt.

Therapie

Bis zum Jahr 2000 bestand die einzige Behandlungsmöglichkeit dieser seltenen Tumoren in der chirurgischen Entfernung (Operation/Resektion). Da die Tumoren sich gegen Chemo- und Strahlentherapie als äußerst resistent erwiesen haben, machten sie eine erfolgreiche Behandlung bisher sehr problematisch, wodurch die Krebsform auch zu den am schwersten therapierbaren zählte.

Mit dem Wirkstoff Imatinib (in Europa Handelsname Glivec®, in den USA Gleevec™, Forschungsbezeichnung STI 571, Hersteller Novartis), bei der Chronisch Myeloischen Leukämie (CML) bereits erfolgreich eingesetzt, können seit 2001 beeindruckende Ergebnisse auch in der Behandlung von GIST erzielt werden.

Mit Imatinib steht GIST-Patienten eine Therapie zur Verfügung, die aufgrund der sehr guten Wirksamkeit und Verträglichkeit einen deutlichen Gewinn an Lebenszeit und Lebensqualität mit sich bringt.

Progression bzw. Resistenz

Trotz der Wirksamkeit von Imatinib bei GIST ist ein Fortschreiten der Erkrankungen bei einem Teil der Patienten zu beobachten. Eine Ursache für eine Therapieresistenz nach Ansprechen auf Imatinib besteht in einer Mutation in der ATP-Bindungsstelle (Tyrosinkinase), die die Bindung von Imatinib und damit eine weitere Wirksamkeit verhindert. Bei Verdacht auf Progression der Erkrankung unter Behandlung mit Imatinib erfolgt die Untersuchung, ob es sich z. B. um einen systemischen oder lokalen Progress handelt. Dabei sollte die Therapie mit Imatinib unbedingt fortgesetzt werden. Ggf. wird die Dosierung von 400 auf 600 bis 800 mg Imatinib pro Tag erhöht. Unter der Maximaldosis ist bei etwa einem Drittel der Patienten eine erneute Stabilisierung zu erreichen. Derzeit gibt es noch keine weiteren zugelassenen GIST-Medikamente auf dem deutschen Markt. Ein weiterer Tyrosinkinasehemmer Sunitinib (Sutent™, Hersteller Pfizer) hat seit Ende Januar 2006 die Zulassung in den USA für Patienten mit Imatinib-resistentem GIST und für Patienten, die Imatinib als Therapie von Beginn an nicht vertragen. Die Zulassung für Deutschland erfolgte im Juni 2006. Weitere Studien in Deutschland mit neuen Substanzen (Monotherapie oder Kombinationstherapie mit Imatinib) lassen auf weitere Therapieoptionen hoffen.

Prognose

Tumoren des Dickdarms haben eine schlechtere Prognose als die Tumoren des Magens. Selbiges gilt für Tumoren mit Ulzerationen oder Nekrosen. Solche über 5 cm Größe stellen sich im Verlauf ebenfalls ungünstiger dar.

Literatur

• C. Langer, P. Schüler, P. Gunawan et al.: Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) aus chirurgischer Sicht. Viszeralchirurgie 2003; 38:374-378. www.thieme-connect.com
• P. Reichardt, D. Pink, A. Mrozek et al.: Gastrointestinale Stromatumoren (GIST). Z Gastroenterol 2004; 42:327-331. PMID 15095124
• P.Reichardt, M.Wartenberg: Patientenratgeber GIST (Gastrointestinale Stromatumoren) 1. Auflage: Das Lebenshaus e.V., August 2005

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