Funktionelle Selektivität

Funktionelle Selektivität beizeichnet in der Pharmakologie das Phänomen, dass biologisch wirksamen Substanzen (Wirkstoffe, Liganden) nach deren Bindung an einen Rezeptor bevorzugt einen von mehreren möglichen Signaltransduktionswegen aktivieren können ^[1]. Dieses Phänomen kann prinzipiell an allen Rezeptoren beobachtet werden, die mindestens zwei verschiedene Signaltransduktionswege gekoppelt sind. Funktionelle Selektivität konnte für verschiedene Liganden an nukleären Hormonrezeptoren und G-Protein-gekoppelten Rezeptoren beobachtet werden.

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Die Beobachtung einer funktionelles Selektivität eines Liganden kann dabei kausal auf die Unterschiedlichkeit der untersuchten Effekte (z.B. schnelle oder langsam einsetzende Effekte), unterschiedlich starke Expression und Aktivität des Rezeptorproteins oder auf Eigenschaften des Liganden selbst zurückgeführt werden^[2]. Im letzteren Fall spricht man auch von biased agonism, agonist-selective trafficking od stimulus oder ligand-selective agonism. Hierfür wird angenommen, dass unterschiedliche Substanzen jeweils spezifische Konformationen eines Rezeptorproteins ermöglichen. Diese unterschiedlichen Zustände der Rezeptorproteine können ihrerseits unterschiedliche Effektorproteine und somit unterschiedliche Signaltransduktionswege aktivieren. Damit steht die Beobachtung der funktionellen Selektivität eines Liganden im Widerspruch zum klassischen Schlüssel-Schloss-Prinzip der Pharmakologie.

Quellen

1. ↑ Urban J.D., Clarke W.P., von Zastrow M., Nichols D.E., Kobilka B., Weinstein H., Javitch J.A., Roth B.L., Christopoulos A., Sexton P.M., Miller K.J., Spedding M. & Mailman R.B. (2007). Functional selectivity and classical concepts of quantitative pharmacology. J. Pharmacol. Exp. Ther. 320:1-13.
2. ↑ Kenakin T. (2007). Functional selectivity through protean and biased agonism: who steers the ship? Mol. Pharmacol. 72:1393-1401.