Fingolimod

Fingolimod, ältere Bezeichnung FTY-720, ist eine synthetische Nachbildung des natürlichen Wirkstoffs Myriocin. Myriocin stammt aus dem in der traditionellen chinesischen Medizin genutzten Pilz Isaria sinclairii. Fingolimod ist momentan noch nicht als Arzneistoff zugelassen.

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Entwicklung

• Anfang der 1990er Jahre entdeckte ein japanisches Forscherteam der Universität Kyoto die immunsupressive Wirkung von Myriocin. Myriocin wurde chemisch zu FTY720 (Fingolimod) derivatisiert/verändert und so eine wesentlich bessere Verträglichkeit erzielt.

• FTY720 wurde zuerst in der Kombination mit Cyclosporin von der Firma Novartis zur Unterdrückung der Abstoßungsreaktion nach Nieren-Transplantation klinisch getestet. In der Phase-III der Klinischen Prüfung zeigten sich jedoch Nebenwirkungen (Makula-Ödeme, reduzierte Nierenfunktion). Da die Unterdrückung der Abstoßungsreaktion mit Fingolimod nicht besser war als die in der Kontrollgruppe mit CellCept, wurde die Entwicklung von Fingolimod für die Transplantationsmedizin eingestellt.

• Gegenwärtig wird FTY720 bei Patienten mit Multipler Sklerose (MS) untersucht. In der abgeschlossenen Phase-II Studie wurden 281 MS-Patienten behandelt. Nach sechs Monaten konnte eine Verringerung der aktiven Herde in der Kernspintomografie von bis zu 80% sowie eine Reduktion der Schubrate von ca. 50% im Vergleich zu Placebo festgestellt werden. In einer 18-monatigen offenen Anschlussstudie konnte gezeigt werden, dass die festgestellten positiven Effekte über diesen Zeitraum anhalten. Die Studie wurde im April 2006 abgeschlossen.
• In Phase III (FREEDOMS Studie) wird seit Sommer 2006 untersucht, ob die in der Phase II beobachteten Wirkungen über längere Zeit stabil bleiben und ob eine Behandlung mit FTY720 die Entwicklung der mit der MS verbundenen Behinderung verlangsamen kann.

Wirksamkeit

Nierentransplantation

FTY720 (Fingolimod) wurde in der Kombination mit Cyclosporin von der Firma Novartis zur Unterdrückung der Abstoßungsreaktion nach Nierentransplantation klinisch getestet. In der Phase-III der Klinischen Prüfung zeigten sich jedoch Nebenwirkungen (Makula-Ödeme) besonders bei Diabetikern mit Prädisposition zu diabetischer Retinopathie. Zusätzlich trat eine leichte Funktionseinschränkung der frisch transplantierter Nieren auf. Da die Unterdrückung der Abstoßungsreaktion mit FTY720 nicht besser war als die in der Kontrollgruppe mit CellCept, wurde die Entwicklung von FTY720 für die Transplantationsmedizin eingestellt.

Multiple Sklerose

Gegenwärtig wird FTY720 (Fingolimod) bei Patienten mit Multipler Sklerose (MS) untersucht. In der abgeschlossenen Phase-II Studie wurden 281 MS-Patienten behandelt. Nach sechs Monaten konnte eine Verringerung der aktiven Herde in der Kernspintomografie von bis zu 80% sowie eine Reduktion der Schubrate von ca. 50% im Vergleich zu Placebo festgestellt werden. In einer 18-monatigen offenen Anschlussstudie konnte gezeigt werden, dass die festgestellten positiven Effekte über diesen Zeitraum anhalten. Die Studie wurde im April 2006 abgeschlossen.

In Phase III (FREEDOMS Studie) wird seit Sommer 2006 untersucht, ob die in der Phase II beobachteten Wirkungen über längere Zeit stabil bleiben und ob eine Behandlung mit Fingolimod die Entwicklung der mit der MS verbundenen Behinderung verlangsamen kann.

Wirkmechanismus

Im Gegensatz zu den bisher verfügbaren immunsuppressiven Medikamenten werden durch FTY720 (Fingolimod) die Immunzellen nicht abgetötet oder an der Vermehrung gehindert. Stattdessen hemmt FTY720 die Auswanderung von Lymphozyten aus den lymphoiden Organen in das periphere Blut.

FTY720 wird nach Einnahme durch das Enzym Sphingosin-Kinase-2 zu FTY720-Phosphat (FTY720-P) umgebaut, welches dann an die auf Zelloberflächen vorhandenen Sphingosin-1-phosphat (S1P) Rezeptoren S1P1, S1P3, S1P4, und S1P5 binden kann (1).

Wichtig für den Wirkmechanismus von FTY720-P ist vor allem der S1P1 Rezeptor auf T- und B-Lymphozyten. S1P1 wird von FTY720-P 'internalisiert', somit aus der Zellmembran ins innere der Zelle verlagert und abgebaut(2,3). Dadurch wird die S1P1-abhängige Auswanderung der Lymphozyten aus den Lymphknoten ins Blut gehemmt (2). Dies reduziert die Zahl der Lymphozyten im Blut, und somit auch die Zahl entzündungsfördernder Lymphozyten, die aus dem Blut in periphere Organe und ins zentralen Nervensystem einwandern könnten (2-4), zum Beispiel bei Multipler Sklerose(4,5).

Literatur

1. Brinkmann V, Davies MD, Heise CE, Albert R, Cottens S, Hof R, Bruns C, Prieschl E, Baumruker T, Hiestand P, Foster CA, Zollinger M, Lynch KR. The immune modulator FTY720 targets sphingosine 1-phosphate receptors. J Biol Chem 2002; 277:21453-21457.
2. Matloubian M, Lo C, Cinnamon G, Lesneski M, Xu Y, Brinkmann V, Proia RL, Cyster JG. Lymphocyte egress from thymus and peripheral lymphoid organs is sphingosine 1-phosphate receptor-1 dependent. Nature 2004; 427:355-360.
3. Brinkmann V, Cyster JG, Hla T. FTY720: Sphingosine 1-phosphate receptor-1 in the control of lymphocyte egress and endothelial barrier function. Am J Transplant 2004; 4(7):1019-1025.
4. Brinkmann V. Sphingosine 1-phosphate receptors in health and disease: Mechanistic insights from gene deletion studies and reverse pharmacology. Pharm Ther 2007; 115:84-105.
5. Kappos L, Antel J, Comi G, Montalban X, O'Connor P, Polman CH, Haas T, Korn AA, Karlsson G, Radue EW; FTY720 D2201 Study Group.Oral fingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006 Sep 14;355(11):1124-40.

   Literatur zu FTY720 ist erhältlich über PubMed - U.S. National Library of Medicine [1]

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