Endokrine Orbitopathie

Die endokrine Orbitopathie (EO) ist eine entzündliche Erkrankung der Augenhöhle, die meist im Zusammenhang mit einer autoimmunen Schilddrüsenerkrankung vom Typ Morbus Basedow auftritt. Ausmaß der Schilddrüsen Überfunktion, ein großes Schilddrüsen-Volumen und hohe TSH-Rezeptor-Antikörper (TRAK) Spiegel stehen in Zusammenhang mit einem schweren Krankheitsverlauf.

Rauchen und Stress zählen zu den Umwelteinflüssen, die die EO beeinflussen. Weiterhin besteht eine starke genetische Veranlagung. Die Festlegung des Klinischen Aktivitäts- Scores und des Schweregrades der EO ist Ausgangspunkt für die Stadien abhängige Therapie.

Bei aktiver Erkrankung stehen die orale und die intravenöse (Megadosis) Steroidtherapie und/oder Orbitaspitzenbestrahlung noch immer an erster Stelle. Der Effekt neuer antientzündlicher Medikamente (Somatostatinanaloga, Antioxidantien) muss noch in kontrollierten Studien geprüft werden.

Im inaktiven Stadium stehen neue und klassische Operationstechniken zur Verfügung. Dabei sollte ein Orbitaeingriff zuerst, anschließend Augenmuskelchirurgie und zuletzt die Lidchirurgie erfolgen.

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Epidemiologie

Vorkommen und Häufigkeit

Die Endokrine Orbitopathie tritt am häufigsten (90-95 %) im Rahmen einer Autoimmunthyreopathie vom Typ Morbus Basedow (MB), das heißt mit Schilddrüsen Überfunktion und positiven TRAK, seltener (3-5 %) im Rahmen einer Autoimmunthyreopathie vom Typ Hashimoto, das heißt mit Schilddrüsen Unterfunktion, Thyroxinperoxidase- und Thyreoglobulin-Antikörpern und ganz selten (0.5-5 %) ohne begleitende Schilddrüsen-Erkrankung auf.

Die Häufigkeit (Prävalenz) des Morbus Basedow beträgt 22 von 1000 Personen.

Zeitlicher Zusammenhang zur Manifestation der Schilddrüsen-Überfunktion

Bei 46-60 % der Patienten tritt die Endokrine Orbitopathie innerhalb von 6 Monaten zusammen mit der Schilddrüsen-Überfunktion auf. Bei ca. 30 % manifestiert sich die Schilddrüsen-Überfunktion Jahre bis Jahrzehnte vor der Augenerkrankung. Die Augenerkrankung tritt dann häufig mit einem Rezidiv der Schilddrüsen-Überfunktion auf. In einem kleinen Prozentsatz (ca. 10 %) gehen die Symptome der Augenerkrankung der Schilddrüsen Erkrankung wenige Jahre voraus.

Manifestationsalter und Geschlechtsverteilung

Am häufigsten manifestiert sich die Endokrine Orbitopathie zwischen dem 40. und 50. Lebensjahr. Manche Autoren geben auch eine zweigipflige Häufigkeitskurve mit einem weiteren Gipfel zwischen dem 25. und 35. Lebensjahr an. Bei der Schilddrüsen-Überfunktion zeigt sich eine deutliche Bevorzugung des weiblichen Geschlechts (5-10 Frauen : 1 Mann) etwas geringer für die Endokrine Orbitopathie (2-5 Frauen : 1 Mann).

Genetische Veranlagung

Wie bei allen Autoimmunerkrankungen wird eine genetische Veranlagung diskutiert, was im wesentlichen aus Studien an Zwillingen resultiert. Für die Endokrine Orbitopathie und den Morbus Basedow besteht eine Konkordanzrate von 35 % für monozygote und von 3 % für dizygote Zwillinge. Daraus ergibt sich eine genetische Prädisposition für beide Erkrankungen von 79 %. Bei einem bereits vorhandenen Patienten in der Familie haben weibliche Verwandte ersten Grades ein 5-8 %iges Risiko ebenfalls zu erkranken. Das Risiko für männliche Verwandte ist wesentlich geringer.

Klinisches Bild

Der typische Symptomenkomplex besteht (in absteigender Häufigkeit) aus

1. Lidretraktion (Zurückbleiben des Oberlides)
2. Weichteilschwellungen (z.B. Ödeme)
3. Exophthalmus (Hervortreten der Augen, "Glubschaugen")
4. Bewegungsstörung der Augen
5. Sehstörung

Die entzündlichen Veränderungen des Bindegewebes der Augenhöhle erzeugen bei fast allen Patienten ein sehr charakteristisches Krankheitsbild. Allerdings kann das Ausmaß der Manifestation sehr stark variieren, sowohl zwischen unterschiedlichen Patienten als auch bei einem Patienten zwischen beiden Augen. Circa 50 % aller Basedow-Patienten entwickeln klinisch sichtbare Augensymptome. Im Kernspin sind jedoch Muskelverdickungen auch bei 2/3 der Patienten sichtbar, die klinisch keine Zeichen einer EO aufweisen. Bei den meisten Patienten verläuft die EO mild bis mittelschwer, nur in 3 – 5 % entwickeln die Patienten eine schwerste EO mit Kompression des Sehnervs (Optikuskompression).

1. Lidretraktion: Die häufigste (ca. 90 %) und zugleich typischste Manifestation ist die Lidretraktion am Oberlid (sogenanntes Dalrymple-Zeichen). Diese ist entweder funktionell bedingt durch eine verstärkte Innervation des M. tarsalis Müller (folge eines erhöhten Sympathikotonus durch Schilddrüsen Überfunktion), oder bedingt durch eine fibrotische Verkürzung der Lidretraktoren bzw. eine erweiterte Lidspalte auf Grund eines starken Exophthalmus. Das Zurückbleiben des Oberlides bei Blicksenkung ist Ausdruck des sogenannten von Graefe Zeichen. Das Stellwag-Zeichen bezeichnet einen seltenen Lidschlag bei endokriner Orbitopathie.
2. Weichteilschwellungen: Am zweithäufigsten treten bei ca. 80 % der Patienten in der aktiven Phase der Erkrankung entzündliche Weichteilsymptome auf (Lidödeme, Lidrötung, Karunkelschwellung, Bindehautinjektion, Bindehautchemosis, Limbuskeratitis).
3. Exophthalmus: Zwischen 50-60 % der Patienten entwickeln aufgrund der Volumenzunahme in der Augenhöhle (Orbita), vor allem durch Zunahme des dortigen Fettgewebes, an einem oder beiden Augen einen Exophthalmus und einen Fettprolaps durch das Septum orbitale hindurch. Wenn diese beiden Mechanismen den Entlastungsdruck des zunehmenden Augenhöhlengewebes nicht auffangen, führt dies - besonders bei Patienten mit einer kleinen knöchernen Orbita - zu einem Anstieg des orbitalen Gewebedrucks, der sich direkt auf das Auge überträgt. Dies führt zu einem erhöhten Augendruck, der meist auch ein Anzeichen für eine beginnende Kompression des Sehnervs (nervus opticus) darstellt.
4. Bewegungsstörungen:: Um 40 % der Patienten, die eine Muskelbeteiligung aufweisen, entwickeln eine Einschränkung der Augenbeweglichkeit mit Doppelbildern. Am häufigsten kommt es zu einer Einschränkung der Dehnbarkeit der Mm. recti inferiores und damit zu einem ein- /oder beidseitigen Hebungsdefizit. Am zweithäufigsten sind die Mm. recti mediales betroffen. Bei stärkerer Verkürzung dieser Muskeln entwickelt der Patient ein Innenschielen. Das Moebius-Zeichen bezeichnet eine Konvergenzschwäche bei endokriner Orbitopathie.
5. Sehstörungen: Bei ausgeprägter Schwellung der Augenmuskeln im sogenannten Muskelkonus besteht die Gefahr einer Sehnervkompression. Begleitend sieht man eine deutliche Abflusstauung des Blutes mit Erweiterung der Venen rund um die Hornhaut (rote Augen!), und es kommt zu einem starken Anstieg des Augeninnendruckes. Eine Sehnervkompression bemerkt der Patient durch Farbsehstörungen (besonders der Farbentsättigung), Minderung der Sehschärfe (Visusminderung) und Verschwommensehen.

Die am häufigsten vom Patienten beklagten Symptome im Falle einer aktiven EO entstehen durch die Entzündung: Schmerzen bzw. Druckgefühl hinter den Augäpfeln und Schmerzen bei Augenbewegung, sowie wechselnde Doppelbildwahrnehmung. Über die Hälfte der Patienten beklagt Symptome der Benetzungsstörung: Fremdkörpergefühl, Augenbrennen, Trockenheitsgefühl, erhöhte Lichtempfindlichkeit. Weiterhin fühlen sich die Patienten durch Ihr verändertes Aussehen erheblich beeinträchtigt.

Krankheitsverlauf

Die Erkrankung folgt in der Regel einem dreiphasigen Verlauf. Nach einer Phase der kontinuierlichen Verschlechterung erreicht die EO ein Plateau, um danach in vielen Fällen kontinuierlich wieder besser zu werden. Allerdings wird mit dem inaktiven Endstadium nur selten der Ausgangszustand wieder erreicht. Wichtig ist es, die Verschlechterung in der Phase der aktiven Erkrankung zu stoppen bzw. den Rückgang der Entzündung zu beschleunigen. Ferner sollte man das Erreichen des inaktiven Stadiums erkennen, um dann die operativen Korrekturen verbliebener Veränderungen zu beginnen. Zur Beurteilung der Prognose ist es wichtig zu wissen, dass sich bei 65 % der Patienten mit leichter und moderater EO die Erkrankung nach Erreichen einer normalen Schilddrüsenfunktion (Euthyreose) ganz ohne Therapie bessert. Bei 22 % bleibt die EO gleich und nur bei 13 % tritt eine Verschlechterung ein.

Behandlung der Erkrankung

Medikamente

Nach Erreichen einer euthyreoten Stoffwechsellage ist bei einer aktiven bzw. fortschreitenden EO ohne Spontan-Besserungstendenz eine antientzündliche bzw. immunsuppressive Therapie angezeigt, insbesondere bei entsprechendem Leidensdruck des Patienten.

Bei der Indikationsstellung muss man beachten, dass 65 % der Patienten mit leichter und moderater EO sich nach Erreichen einer euthyreoten Stoffwechsellage ganz ohne Therapie bessern. Ein Patient mit allen Risikofaktoren für einen schlechten Verlauf (hohe bzw. ansteigende TRAK, hohe Aktivität der Erkrankung, hoher Schweregrad, Raucher) sollte im Zweifelsfall behandelt werden.

Standard ist eine Steroidstoßtherapie, was in zwei randomisierten prospektiven Studien bewiesen wurde. Studien belegten auch, dass die Steroide intravenös besser toleriert wurden als wenn sie als Tabletten verabreicht wurden. Die intravenöse Gabe führte zu weniger Knochendemineralisierung und einem stärkeren Rückgang der TRAK.

Bei therapieresistenter EO gibt es folgende Alternativen:

Cyclosporin A: In einer randomisierten Studie (Steroide in absteigender Dosierung gegen Cyclosporin A über 12 Wochen) erwiesen sich die Steroide als besser wirksam. Allerdings sind Steroide in Kombination mit Cyclosporin A wirksamer als Steroide allein.

Somatostatin-Rezeptor-Agonisten: In einer Studie erwies sich Octreotide über 3 Monate s.c. weniger effektiv als Prednison über 3 Monate. Lanreotide erwies sich in einer kleinen kontrollierten Studie vergleichbar wirksam wie Octreotide. Die Besserung der EO war signifikant stärker als in der Kontrollgruppe.

Antioxidantien: Vielversprechend sind die Ergebnisse der „Münchner EO prevention study“. Untersucht wurde die Häufigkeit der Entwicklung einer EO bei Patienten, die bei Manifestation der SD-Überfunktion noch keine Zeichen einer EO aufwiesen. Nur 6 von 28 in der Antioxidantiengruppe (Selen, N-Acetyl-Cystein, Nicotinamid, Alpha-Liponsäure und Vitamine C und E), aber 13 Patienten der Placebogruppe entwickelten nach 18 Monaten eine EO.

Orbitaspitzenbestrahlung: Eine Orbitaspitzenbestrahlung ist bei Patienten mit mittelschwerer EO und Bewegungsstörungen angezeigt. Die Ergebnisse in jüngster Zeit veröffentlichter Studien haben den Wert der Orbitaspitzenbestrahlung etwas in Frage gestellt. Relativ konsistent ist jedoch der Nachweis der Besserung der Augenbeweglichkeit. Nach dem Stand der Literatur würde man eine Orbitaspitzenbestrahlung bei Patienten mit mittelschwerer EO und Motilitätsstörungen im Anschluss an oder parallel zu eine(r) Steroidtherapie empfehlen.

Für den Wirkungsnachweis von Methotrexat, Cyclophosphamid und Pentoxifyllin gibt es nur unkontrollierte Studien. Im Durchschnitt wird eine Ansprechrate zwischen 50-60 % beschrieben.

Operation

Voraussetzung für alle operativen Maßnahmen (außer der knöchernen Dekompression bei Optikuskompression, einer akuten Notsituation!) ist eine inaktive EO und unveränderte Befunde über 6 Monate. Weiterhin sollte möglichst der Auslassversuch der medikamentösen Schilddrüsentherapie erfolgt sein und mindestens 6 Monate zurückliegen, da in den ersten 6 Monaten nach Absetzen dieser Medikamente 80-90 % der Rezidive der Schilddrüsen Überfunktion auftreten (Insgesamt Rezidivrate der Schilddrüse 50 %). Bei einem Rezidiv der Schilddrüsen Überfunktion kann die EO wieder aktiviert werden. Im Falle eines Rezidivs der Schilddrüsen Überfunktion bzw. bei medikamentös nicht einstellbarer Schilddrüsen Funktion sollte die ablative Therapie der Schilddrüse (Radiojodtherapie, Operation der Schilddrüsen) vor den chirurgischen Korrekturen der EO erfolgen. Vor allem nach einer Radiojodtherapie muss man darauf achten, dass der Patient eine normale Schilddrüsen Funktion hat und regelmäßig kontrolliert wird.

Ist die optimale Ausgangssituation für die chirurgischen Maßnahmen erreicht, sollte man eine bestimmte Reihenfolge einhalten.

1. Orbitachirurgische Maßnahmen

Neben der Notfallsituation einer Optikuskompression sind ein entstellender Exophthalmus (knöcherne Dekompression) oder ein starker Prolaps des orbitalen Fettgewebes (Orbitafettresektion) Indikationen zu einem Orbitachirurgischen Eingriff. Eine Orbitadekompression reduziert den Exophthalmus, verbessert den venösen Abfluss reduziert aber die Augenbeweglichkeit.

2. Augenmuskeloperationen

Ziel der Augenmuskeloperation sind Verbesserung der Augenbeweglichkeit, Reduktion von Doppelbildwahrnehmung und Kopfzwanghaltung.

3. Lidoperationen

Ziel der Operation der Ober-und Unterlidretraktion sind die Reduktion einer eventuell vorhandenen Benetzungsstörung und die Wiederherstellung eines normalen Aussehens.

Einflussfaktoren auf den Krankheitsverlauf

Rauchen

Das Rauchen hat sich als starker Einflussfaktor für die EO erwiesen. Das Vorkommen einer EO unter Rauchern mit Morbus Basedow ist signifikant höher als bei Nichtrauchern. Weiterhin zeigte sich eine von der Zigarettenzahl abhängige Zunahme des Schweregrades der EO. In zwei prospektiven Studien konnte gezeigt werden, dass Rauchen das Risiko Fortschreitens der EO nach Radiojodtherapie erhöht und den Effekt der Steroidtherapie und der Orbitaspitzenbestrahlung reduziert.

Einfluss der Schilddrüsen Funktion

Allein der zeitliche Zusammenhang zwischen Auftreten einer Schilddrüsen Überfunktion und einer EO lässt einen engen Zusammenhang zwischen beiden Erkrankungen vermuten. Die TRAK sind durch ihre TSH-Rezeptor Stimulation verantwortlich für die Schilddrüsen Überfunktion. Ihre Bedeutung bei der EO wurde lange Zeit kontrovers diskutiert. In den jüngeren Arbeiten unter Nutzung neuer sensitiverer Assays zur TRAK Bestimmung wurde jedoch ein klarer Zusammenhang zwischen TRAK und der Aktivität sowie des Schweregrads der EO gefunden. Darüber hinaus haben Patienten mit Therapie resistenter EO signifikant häufiger höhere TRAK als Patienten, bei denen die klinische Aktivität durch die Therapie zurückgeht. In einer Verlaufbeobachtung (TRAK-Bestimmung alle 3 Monate über 2 Jahre) wiesen Patienten mit einer milden EO signifikant niedrigere TRAK-Spiegel im Vergleich zu Patienten mit moderater bis schwerer EO auf. Diese Daten zeigen, dass man bei mehr als der Hälfte der Patienten den Verlauf der EO anhand der TRAK-Spiegel schon bei der ersten Kontrolle voraussagen kann.

Weiterhin erwartet man eine schlechte Prognose bei initial großer Schilddrüse und starker Überfunktion. Eine schlecht eingestellte Schilddrüsen Funktion beeinflusst Manifestation und Verlauf einer EO negativ. Deshalb sind das Erreichen und die Aufrechterhaltung einer gleichmäßig normalen Schilddrüsen Funktion ein primäres Ziel der erfolgreichen EO Therapie.

Auch die Art der Schilddrüsen Therapie beeinflusst den Verlauf der EO. Obwohl in der Literatur nicht dokumentiert, lehrt die Erfahrung, dass sich die EO schon allein durch die thyreostatische Therapie bessert. Das ist sicher einerseits durch das Erreichen der Euthyreose bedingt andererseits aber auch durch die leichte immunsuppressive Wirkung der Antithyreostatika. Methimazol hemmt die Bildung freier Radikale der Monozyten. Zwei prospektive Studien zeigten, dass eine Radiojodtherapie bei 24-33 % der Patienten die Verschlechterung einer vorbestehenden EO bewirken kann. Das Risiko des Neuauftretens einer EO ist jedoch gering. Im Vergleich dazu liegt das Risiko der Verschlechterung einer EO unter thyreostatischer Therapie nur bei 4-10 % und nach Schilddrüsen Operation bei subtotaler Resektion bei 7-16 % und bei totaler Resektion bei 6%. Ursächlich werden für die höhere Verschlechterungsrate der EO nach einer Radiojodtherapie die Freisetzung von Schilddrüsen Antigenen durch die radiogene Zerstörung der Schilddrüse, die danach ansteigenden Schilddrüsen-Autoantikörperspiegel und die häufig erst mit Latenz nach der Radiojodtherapie diagnostizierte Schilddrüsen Unterfunktion (Hypothyreose) diskutiert.

Stress

Auch sogenannte „stressful life events“ haben Einfluss auf die Entwicklung einer Autoimmunthyreopathie mit EO. Bei chronischem psychischen Stress ist der Erfolg der thyreostatischen Therapie ebenfalls geringer.

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