Herzglykosid

Herzglykoside ist eine Oberbezeichnung für herzwirksame chemische Substanzen, deren gemeinsames Merkmal die Tatsache ist, dass sie mit Zuckermolekülen glykosidisch verbundene Steroid-Derivate (oder Derivate des Gonans) sind. Medizinisch eingesetzt werden die Digitalisglykoside Digoxin, Digitoxin und Strophantin.

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Chemische Eigenschaften

Diese Steroidglykoside bestehen aus einem Aglykon resp. Genin (= Cyclopentanperhydrophenanthren ("Steroid") + ungesättigter Lactonring), an das glykosidisch ein bis vier Zuckermoleküle gebunden sind. Bei fünf-gliedrigem Lactonring (γ-Lacton) spricht man von Cardenoliden, bei sechs-gliedrigem Lactonring (δ-Lacton) von Bufadienoliden. Sie werden auch kardiotone Steroide genannt.

Die verschiedenen Herzglykoside unterscheiden sich beträchtlich in Hinsicht auf ihre Wasser- und Fettlöslichkeit, was ihre unterschiedliche Resorption nach oraler Gabe betrifft.

Natürliches Vorkommen

  Es sind etwa 200 Arten der Herzglykoside bekannt. Man findet diese Glykoside als sog. Cardenolide in verschiedenen Pflanzen, aber auch bei Wirbeltieren aus dem Reiche der Schlangen und Kröten. Pflanzen, die Herzglykoside enthalten sind z.B.:

Des weiteren kommen Herzglykoside auch als sog. Bufadienolide in der Haut einiger Krötenarten (z. B. Bufalin, Marinofufagenin, Proscillaridin) vor. Auch diese Krötengifte wurden wie das g- und k-Strophanthin als Pfeilgift eingesetzt.

Aufgrund der (schon im alten Ägypten) bekannten herzwirksamen Wirkungen mancher Glykoside wurde seit etwa 100 Jahren nach sogenannten endogenen Herzglykosiden gesucht, die jedoch erst in den letzten Jahren Isolierung von mindestens sechs derartiger Substanzen geführt hat. Der Bildungsort ist meist die Nebenniere. Es wird vermutet, dass sie zu einer neuen Klasse von Steroidhormonen gehören, einige davon scheinen an der Regelung des Blutdrucks beteiligt zu sein. Bekannte isolierte endogene Herzglykoside sind:

• ein 11B-Hydroxy-Isomer des Ouabains (Hamlyn 1991 / 2003)
• 19-Norbufalin
• Marinobufagenin
• Proscillaridin-ähnlicher Inhibitor
• Digoxin-ähnlicher Inhibitor

Unter Digitalisglykoside fasst man chemische Substanzen des Wolligen Fingerhuts (Digitalis lanata) und des Roten Fingerhuts (Digitalis purpurea) zusammen, die Einfluss auf die Herzfunktion nehmen. Dazu zählen Lanatosid A - E, Digitoxigenin, Gitoxigenin, Digoxygenin und Purpureaglykosid A und B. In der Medizin eingesetzt werden Digitoxin (aus Digitalis purpurea) und Digoxin (aus Digitalis lanata).

Weiterhin wird diskutiert, in welchem Umfang Digitalisglykoside im menschlichen Körper selbst synthetisiert werden und in welchen Mengen sie vorkommen.

Wirkung

Digitalisglykoside bewirken am Herzen eine Steigerung der Kontraktionskraft (positiv inotrop), eine Verringerung der Frequenz (negativ chronotrop) und eine Verlangsamung der Erregungsleitung (negativ dromotrop). Sie können deshalb zur Therapie einer Herzinsuffizienz oder einer supraventrikulären Tachykardie eingesetzt werden. Nachteilig wirkt sich hier allerdings die positiv bathmotrope (Beschleunigung der Erregungsbildung) Wirkung der Digitalisglykoside aus, wodurch es bei Überdosierung zu Herzrhythmusstörungen kommen kann.

Über eine Hemmung der Natrium-Kalium-ATPase, einem membranständigen, aktiven Transporter kommt es zu einem Anstieg der intrazellulären Natriumkonzentration. Es nähern sich die intra- und extrazelluläre Natriumkonzentration also an, was dem Natrium-Calcium-Austauscher das zum Calciumtransport aus der Zelle notwendige Konzentrationsgefälle nimmt. Calcium verbleibt vermehrt in der Zelle und steigert die Kontraktilität.

Da jedoch die Herzmuskelzellen eines Menschen mit Herzinsuffizienz zuviel Calcium enthalten ("calcium overload", der zur Minderung der Kontraktilität führt), war es bis vor kurzem ein unverständliches Paradoxon, warum eine weitere Steigerung des zellulären Calcium-Gehalts zur Steigerung der Kontraktilität führen kann.

Eine mögliche erklärende Hypothese: Die α₂- und α₃-Isoformen der Natrium-Kalium-Pumpen sind zusammen mit den Natrium-Calcium-Austauschern direkt über den Ausläufern des Calcium-Speichers der Zelle (Sarkoplasmatisches Retikulum) lokalisiert. Diese funktionelle Einheit wird Plasmerosom genannt. Hierdurch kann die lokale Natrium- bzw. Calcium-Konzentration durch Hemmung nur relativ weniger Natrium-Kalium-Pumpen durch Herzglykoside gesteigert werden, was das Sarkoplasmatische Retikulum zur Freisetzung von wesentlich größeren Mengen an Calcium an die kontraktilen Proteine (bei z.B. jedem Herzschlag) anregt, ohne dass sich die Gesamt-Konzentration der Zelle an Natrium- und Calcium wesentlich verändert. Diese wird eher durch die alpha1-Isoform der Natrium-Kalium-Pumpe reguliert. Die Plasmerosome wurden für Nervenzellen und Arterien-Muskelzellen bereits nachgewiesen (Blaustein et al. 2002 und 1998) und sind wahrscheinlich auch in Skelett- und Herzmuskelzellen vorhanden (He et al. 2001, James et al. 1999).

Geringe, d.h. physiologische Konzentrationen von g-Strophanthin führen zum Gegenteil des bisher einzig anerkannten Wirkmechanismus, d.h. zur Stimulation der Natrium-Kalium-Pumpe (ca. 50 Studien, z.B. Gao et al. 2002, Saunders & Scheiner-Bobis 2004) mit resultierender Reduzierung des zellulären Natrium- und Calcium-Gehalts. Dies kann zu einem negativ inotropen Effekt wie bei einem Nitro-Präparat (Belz et al. 1984, an Herzgesunden) oder auch zu einem positiv inotropen Effekt (Dohrmann & Schlief-Pflug 1986, an Herzkranken) führen (wahrscheinlich je nach Ausgangslage der Calcium-Konzentration der Herzmuskelzellen).

Auch k-Strophanthin kann die Na-K-Pumpe stimulieren (Repke 1963). Digoxin vermag dies jedoch nicht (Saunders & Scheiner-Bobis 2004). Dies erklärt z.B. die gegensätzliche Wirkung von Strophanthin und Digoxin bei Angina Pectoris, wobei Strophanthin positiv auf EKG und Anfallshäufigkeit wirkt (u.a. Salz & Schneider 1985, Kubicek & Reisner 1973), Digoxin bekanntlich jedoch negativ (u.a. Kubicek & Reisner 1973).

Herzglykoside werden oft in Kombination mit ACE-Hemmern und/oder Betablockern und/oder Diuretikern gegeben.

Pharmakokinetik

Sowohl Digoxin als auch Digitoxin können als Tablette eingenommen werden. Die Ausscheidung erfolgt bei Digoxin über die Nieren mit einer Halbwertszeit von 1,5 Tagen, bei Digitoxin über Nieren und Galle, wobei die Wiederaufnahme im Darm (Enterohepatischer Kreislauf) zu einer Halbwertszeit von 7 Tagen führt. Angesichts der potentiellen Toxizität wird daher normalerweise Digoxin bevorzugt. Digoxin darf aber nicht bei Niereninsuffizienz eingesetzt werden, während Digitoxin nur bei kombinierter Leber- und Niereninsuffizienz kontraindiziert ist.

Strophantin muss intravenös gegeben werden, hat aber aktuell keine klinische / therapeutische Relevanz mehr. Es wird ebenfalls über die Niere ausgeschieden.

Die langen Halbwertszeiten haben zur Folge, dass zur Aufsättigung zunächst eine Initialdosis nötig ist, die höher ist als die spätere tägliche Erhaltungsdosis.

Da die Wirkstärke der Herzglykoside durch viele Medikamente wie auch durch schwankende Elektrolytkonzentrationen beeinflusst werden kann und sie darüber hinaus nur eine geringe therapeutische Breite besitzen, sollte ihr Einsatz in individueller Dosierung unter engmaschiger Blutspiegelkontrolle erfolgen. Dies betrifft insbesondere die Digitalis-Glykoside (Digoxin, Digitoxin), bei denen sich der therapeutische und der toxische Bereich mitunter sogar überschneiden können. Orales Strophanthin ist aufgrund des zellulären Wirkmechanismus (Stimulation der Natrium-Kalium-Pumpe durch physiologische Konzentrationen), der demjenigen von Digitalis entgegengesetzt ist (Hemmung der Na-K-Pumpe, s.o.) wesentlich unproblematischer zu handhaben; ernste Nebenwirkungen von oralem Strophanthin sind zwar in der Roten Liste aus Gründen der Einordnung als Herzglykosid aufgeführt (= die von Digitalis), aber de facto nicht bekannt.

In der Vergangenheit wurden zur Mengenbestimmung von Herzglykosiden sog. Meerschweincheneinheiten MSE verwendet, die von der toxischen Wirkung auf Meerschweinchen abgeleitet wurden.

Nach jahrzehntelanger Anwendung in der Medizin bei der Therapie des schwachen "Altersherzens" (Herzinsuffizienz) treten die Herzglykoside zunehmend in den Hintergrund, denn es hat sich gezeigt, dass sie lediglich die Symptomatik günstig beeinflussen können, ein Effekt auf die Mortalität konnte nicht nachgewiesen werden. (DIG und RADIANCE Studie)

Intoxikation

Eine Überdosierung zeigt sich typischerweise in Herzrhythmusstörungen (70 %); diese sind meist ventrikulär. Außerdem kann es zu Sehstörungen, typischerweise gelb-grün Sehen, aber auch gastrointestinalen Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen) kommen.

Die Therapie der Intoxikation erfolgt kausal über Hemmung der weiteren Aufnahme durch Magenspülung und Aktivkohlegabe, sowie einer Unterbrechung des entero-hepatischen Kreislaufes mit Colestyramin zur vermehrten Digitoxinausscheidung. Es besteht weiterhin die Möglichkeit der Gabe von Digitalis-Antitoxin, einem gegen Digoxin gerichteten IgG Fab-Antikörperfragment aus dem Schaf. Dieser Antikörper ist in der Lage freies Glykosid zu binden und zu inaktivieren. Da es sich hierbei um ein körperfremdes Protein handelt, besteht die Gefahr beim Einsatz dieses Antidots in der Auslösung allergischer Reaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock, weshalb vor Verabreichung die Verträglichkeit mittels Intrakutan- und Konjunktivaltest geprüft werden sollte.

Die weitere Therapie der Intoxikation ist symptomatisch. Vor allem Elektrolytstörungen und Herzrhythmusstörungen sollten ausgeglichen werden.

Quellen

• Thomas Karow, Ruth Lang-Roth: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 13. Auflage.

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