Daunorubicin

Daunorubicin (Handelsnamen Daunoblastin®; Hersteller: Pfizer und andere) ist ein Zytostatikum, welches im Rahmen der Kombinationschemotherapie der akuten Leukämien zum Einsatz kommt. Es gehört zu der Zytostatika-Gruppe der Anthrazykline.

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Herkunft und Herstellung

Wirkungsmechanismus

Daunorubicin ist ein DNA-Interkalator. Die chemische Struktur von Daunorubicin bedingt das Anheften der Substanz an die DNA. Dort werden Verbindungen zwischen einem einzelnen und beiden DNA-Strängen ausgebildet. Dies blockiert das Ablesen der DNA zur Herstellung von RNA bzw. die Replikation der DNA im Rahmen der Zellteilung. Diese Wirkung wird auch durch Inhibition der DNA-Topoisomerase II vermittelt.

Zusätzlich wirkt Daunorubicin über Redox-Reaktionen. Hierbei wird Daunorubicin zu einem Zwischenprodukt mit Eigenschaften eines freien Radikals aktiviert. Dieses Daunorubicin-Radikal transferiert seine Elektronen auf molekularen Sauerstoff, was im weiteren Verlauf zur Bildung von zytotoxischen Superoxid- und Hydroxyl-Radikalen führt. Diese können abgesehen von ihren toxischen Wirkungen auch DNA-Strangbrüche induzieren. Aufgrund des Reichtums von Sauerstoff und katalytisch wirkendem Eisen ist der Herzmuskel von diesem Wirkungsmechanismus besonders betroffen.

Pharmakokinetik

Wechselwirkungen (Interaktionen)

Heparin. Bei gemeinschaftlicher Verabreichung von Heparin und Daunorubicin fallen die beiden Substanzen in der Infusionslösung aus. Eine getrennte Zufuhr ist daher erforderlich.

Dexamethason.

Ciprofloxacin. Durch die Einwirkung von Daunorubicin wird die Aufnahme von Ciprofloxacin aus dem Darm behindert. Dies resultiert in einem Wirkungsverlust von Ciprofloxacin bei dessen oraler Verabreichung.

Anwendungsgebiete

Daunorubicin wird als Zytostatikum zur Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt. Es findet keinen Einsatz als Immunsuppressivum bei Autoimmunerkrankungen.

Erwachsene

Daunorubicin wird bei der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie und der akuten lymphatischen Leukämie eingesetzt. Die Behandlung erfolgt fast ausschließlich in Kombination mit anderen Zytostatika.

Kinder und Jugendliche

Daunorubicin wird bei der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie und der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) eingesetzt. Die Behandlung erfolgt fast ausschließlich in Kombination mit anderen Zytostatika.

Bei der ALL wird Daunorubicin am Anfang der Behandlung (sogenannte Induktionsphase) eingesetzt.

Dosis und Verabreichung

Daunorubicin wird ausschließlich als intravenöse Infusion verabreicht.

Erwachsene

• Akute lymphatische Leukämie

• Akute myeloische Leukämie

Kinder und Jugendliche

• Akute lymphatische Leukämie
  • Erstbehandlung. 36 mg/m² KOF pro Einzeldosis als 4 bis 24-stündige intravenöse Infusion. 1 Einzeldosis am Tag. Wiederholung alle 8 Tage. Insgesamt 4 Gaben (entspricht 4 Wochen Therapiedauer). Daunorubicin wird hier in Kombination mit Vincristin , Prednison oder Dexamethason sowie gegebenenfalls Asparaginase eingesetzt.
  • Rezidivbehandlung.

• Akute myeloische Leukämie

Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen von Daunorubicin erklären sich durch die wachstumshemmende und zellgiftige Wirkung bzw. den Wirkungsmechanismus von Daunorubicin. Prinzipiell werden alle Gewebe, welche eine hohe Wachstums- bzw. Zellteilungsrate haben (Schleimhäute, Haare, Blutbildung in Knochenmark) bevorzugt geschädigt. Eine Besonderheit ist die Kardiotoxizität (Herzschädigung) von Daunorubicin, die ihre teilweise Erklärung in dem vermehrten Vorhandensein von Sauerstoff (Myoglobin, Durchblutung) und Eisen (katalytische Wirkung, Fenton-Reaktion) im Herzmuskel findet.

Gastrointestinaltrakt

Schleimhautschädigung (Mukositis). Durch die Einwirkung von Daunorubicin werden die schnell wachsenden Schleimhäute insbesondere des Magen-Darm-Traktes geschädigt. Das Ausmaß der Schädigung kann geringfügig sein; zumeist sind die Schleimhautschädigungen so ausgeprägt, dass es zu Geschwürbildungen (Ulcera) kommt. Die Schleimhautschädigung bedingt einerseits Schmerzen im Mund (Stomatitis) oder Bauch durch die nicht mehr zureichend vorhandene Barrierefunktion der Schleimhaut (diese können morphinpflichtig sein), andererseits ist die Infektionsgefahr durch Übertritt von pathogenen Bakterien, Viren und Pilzen aus dem Mund- bzw. Darminhalt in die Blutbahn deutlich erhöht.

Übelkeit und Erbrechen. Diese Nebenwirkungen werden teilweise direkt durch Daunorubicin ausgelöst, teilweise können sie auch Folge der Schleimhautschädigung sein. Übelkeit und Erbrechen infolge oder während Daunorubicin-Therapie bedürfen einer antiemetischen Therapie mit beispielsweise Ondansetron, Tropisetron oder Granisetron. Das Ausmaß des Erbrechens kann gegebenenfalls so schwerwiegend sein, dass es zu behandlungsbedürftigen Störungen des Wasser-Salz-Haushaltes kommt.

Bauchschmerzen. Als Folge der Schleimhautschädigung des Darms treten nach Gabe von Daunorubicin zumeist zeitgleich mit Durchfall auch Bauchschmerzen auf.

Durchfall. Durchfall tritt infolge Daunorubicin-Gabe dann auf, wenn die Schleimhautschädigung insbesondere im Darm so stark ist, dass die Darmfunktion wesentlich beeinträchtigt wird. Der Durchfall kann so ausgeprägt sein, dass es zu behandlungsbedürftigen Änderungen des Wasser- und Salzhaushaltes kommen kann. Durchfälle können bei gleichzeitiger Thrombopenie zu behandlungsbedürftigen Blutungen führen.

Blutbildung, Blutungen und Infektionen

Leukopenie, Anämie, Thrombopenie. Daunorubicin schädigt bei Gabe die Blutbildung im Knochenmark. Hieraus resultiert ein Abfall der Leukozyten (Leukopenie) und Thrombozyten (Thrombopenie), weniger der Erythrozyten (Anämie). Mit der Leukopenie tritt auch eine Neutropenie auf. Der Nadir (Tiefpunkt) wird 8–10 Tage nach Daunorubicin-Gabe erreicht. 14–21 Tage nach Daunorubicin zeigt das Knochenmark und die Blutbildung sich erholt.

Infektionen. Als Folge der Leukopenie (insbesondere der Neutropenie) treten unter Daunorubicin-Therapie bzw. nach der Gabe von Daunorubicin vermehrt Infektionen auf. Diese sind vor allem bakteriell oder mykotisch. Die Infektionen können schwerwiegend bis lebendsbedrohlich sein. Zusätzlich können infolge der Lymphopenie auch Infektionen mit Viren auftreten. Auch diese sind gegebenenfalls schwerwiegend bis lebensbedrohlich.

Blutungen. Durch die Thrombopenie nach Daunorubicin-Gabe ist die Blutungsgefahr erhöht. Die Blutungsgefahr kann weiter steigen, wenn durch Störungen der Leberfunktion (auch durch Daunorubicin) gleichzeitig neben dem Abfall der Thrombozyten auch eine Minderung der Gerinnungsfaktoren vorliegt. Die Blutungsgefahr ist auch dann deutlich erhöht, wenn gleichzeitig zur Thrombopenie auch eine ausgedehnte Schädigung der Schleimhäute vorliegt.

Haarausfall

Haarausfall (Alopezie). Analog zur Schädigung der schnell wachsenden Schleimhaut wird auch der Haarwuchs durch Daunorubicin geschädigt. Die Schädigung kann zwischen einem Stillstand des Haarwachstums und einem vollständigen Haarausfall variieren. Diese Nebenwirkung ist zumeist voll umkehrbar nach Beendigung der Therapie mit Daunorubicin bzw. anderen Zytostatika.

Kardiotoxizität

Die herzschädigende (kardiotoxische) Wirkung von Daunorubicin entspricht im wesentlichen der anderer Anthrazykline (Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin) und Anthracenedione (Mitoxantron). Es wird zwischen einem Sofort-Typ und einem Spät-Typ unterschieden:

Akute Kardiotoxizität. Der sogenannte Sofort-Typ ist gekennzeichnet durch Rhythmusstörungen, Endomyokardfibrose, Angina pectoris bzw. Peri- und/oder Myokarditis. Er ist dosisunabhängig und tritt zumeist während oder unmittelbar nach Gabe von Daunorubicin auf. Je nach Ausprägung und Schädigung kann diese Nebenwirkung umkehrbar oder unumkehrbar sein.

Kardiomyopathie (Herzmuskelschaden). Die Kardiomyopathie tritt zumeist nach wiederholten Gaben von Daunorubicin auf. Sie ist in ihrem Auftreten abhängig von der verabreichten Gesamtdosis an Daunorubicin (und anderen Anthrazyklinen bzw. Antracenedionen). Zwischen dem Auftreten der Symptome wie Leistungsschwäche, Lungenödem und Herzinsuffizienz und der Gabe von Daunorubicin können Wochen und Monate, zumeist sogar Jahre liegen (Spät-Typ Kardiotoxizität). In der Zwischenzeit kann völlige Symptomfreiheit bestehen. Die kumulative Dosis Daunorubicin, ab der vermehrt Kardiomyopathien beobachtet werden, ist 450 bis 550 mg/m² KOF (auch bis 600 mg/m² KOF) beim Erwachsenen, 300–400 mg/mm² KOF (auch bis 450 mg/m² KOF) bei Kindern über 2 Jahre bzw. 10 mg/kg Körpergewicht bei Kindern unter 2 Jahren.

Der Verlauf eine Daunorubicin-bedingten Kardiomyopathie kann so schwer sein, dass nur eine Herztransplantation eine Heilung bzw. Besserung des Zustandsbildes bewirken kann. Die Durchführung von Echokardiographien vor jeder Gabe Daunorubicin ist eine wirksame Maßnahme zur Früherkennung eines erhöhten Kardiomyopathie-Risikos: als Parameter wird hierbei die ejection fraction (EF) herangezogen, wobei 28 % den unteren Grenzwert des Normalbereichs bezeichnet. Sofern weitere kardiotoxische (schädliche Wirkung auf das Herz) Medikamente verabreicht worden sind oder eine Bestrahlung des Brustkorbes im Vorfeld durchgeführt worden ist, kann die Kardiomyopathie verstärkt auftreten.

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)

• Schwangerschaft.

• Stillzeit.

• Impfungen (Lebendimpfstoffe).

• Schwere Herzerkrankung.

Weblinks, Quellen und Literatur

• US-amerikanische Fachinformation Daunorubicin Stand: 1. September 1994, frei zugänglich.
• Monograph Daunorubicin der BC Cancer Agency Stand: 1. Juni 2004, frei zugänglich.

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