Cisplatin

Cisplatin (DDP) ist ein sehr verbreitetes Zytostatikum (Mittel zur Hemmung des Zellwachstums bzw. der Zellteilung). Die chemische Struktur enthält ein komplex gebundenes Platinatom. Die Wirkung gegen Krebszellen beruht auf einer Vernetzung der DNA-Moleküle (Erbsubstanz), die dadurch funktionsunfähig werden. Der Zellstoffwechsel wird behindert und die Zelle stirbt ab. Wie andere Zytostatika auch wirkt Cisplatin in dieser Weise nicht nur auf schnellwachsende Tumorzellen, sondern in gewissem Grad auch auf gesunde Körperzellen.

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Chemie

Cisplatin stellt einen planaren Komplex dar, der am zentralen Platinatom zwei cis-ständige Chloroliganden und zwei Amminliganden gebunden hat. (Zur genaueren Erläuterung der Nomenklatur von Komplexverbindungen siehe Komplexchemie) Die Verbindung muss zunächst aktiviert werden, wobei intrazellulär (niedrige Chloridkonzentration!) die Chloroliganden durch Wasser ersetzt werden (Aqualiganden).

Pharmakologie

Wirkungsmechanismus

Cisplatin wirkt ähnlich wie bifunktionelle Alkylantien durch Vernetzung von DNA-Strängen. Aufgrund der hohen Nukleophilie des Aqua-Cisplatin-Komplexes reagiert Cisplatin bevorzugt mit dem N-7 von Guanin und Adenin. Es entstehen so Verknüpfungen innerhalb eines DNA-Stranges (Intrastrang-Quervernetzung) und zwischen benachbarten DNA-Strängen (Interstrang-Quervernetzungen). Ein weiteres wichtiges Wirkungsprinzip des Cisplatin ist die Auslösung von Punktmutationen. Neben diesen Wirkungen führt Cisplatin auch zur Hemmung der DNA-Reparatur und hemmt die Telomeraseaktivität. Durch diese Wirkungsprinzipien des Cisplatin kommt es zur Anschaltung des programmierten Zelltodes Apoptose in schnell-teilenden Zellen.

Resistenzmechanismus

Bedeutung für die Resistenzentwicklung sollen intrazelluläre Konzentrationen an Glutathion und die zahlreiche SH-Gruppen tragenden Metalloproteine haben, die die Platinverbindungen binden und inaktivieren. Ebenso spielen Transportproteine bei der Resistenzentwicklung eine wichtige Rolle, z.B. CTR1 - ein Transportprotein, das normalerweise für die Aufnahme von Kupfer in die Zelle verantwortlich ist. Auch eine vermehrte DNA-Reparatur soll beteiligt sein. Zu beachten ist die Kreuzresistenz mit Carboplatin.

Pharmakokinetik

Cisplatin würde bei oraler Aufnahme von der Magensäure hydrolysiert werden, daher wird es intravenös appliziert. Es wird zu 90% an Serumproteine (zB. Albumin) gebunden und unterliegt einer dreiphasigen Eliminationskinetik (t_alpha = 20-30 min, t_beta = 40-70 min, t_gamma = 24 h). In der tertiären Phase wird das plasmaproteingebundene Cisplatin eliminiert. Die Verteilung von Cisplatin zeigt besonders hohe Konzentrationen in Nieren, Leber, Gonaden, Milz, Prostata, Blase, Pankreas, Muskulatur und Nebennieren. Die Aufnahme ins Gehirn und in den Liquor cerebrospinalis ist gering.

Indikation

Hauptanwendungsgebiete für Cisplatin sind das Hoden-, Ovarial-, Bronchial-, Harnblasen- und Zervixkarzinom und Plattenepithelkarzinome im Kopf-Hals-Bereich. Cisplatin wird als Infusion verabreicht und kommt fast ausschließlich in Kombination mit anderen Chemotherapeutika zum Einsatz (Kombinations-Chemotherapie).

Unerwünschte Wirkungen

• Cisplatin gehört zu den Zytostatika, die am häufigsten zu Übelkeit, Erbrechen und Durchfall führen. Mittels der modernen Antiemetika wie 5-HT3-Antagonisten (z.B.Ondansetron) und Aprepitant lässt sich diese sehr unangenehme Nebenwirkung heute allerdings recht gut beeinflussen.
• Dosislimitierende Nierenschädigung (etwa 2. Woche nach Therapiebeginn). Durch verstärkte Diurese und ausreichende Flüssigkeitszufuhr vor, während und nach der Anwendung kann die Nephrotoxizität verringert werden.
• Hörschäden in den höheren Frequenzen (vor allem bei Kindern).
• Nach wiederholter Gabe evtl. periphere Neuropathie mit Parästhesien, Krämpfen und Verlust motorischer Funktionen.
• Knochenmarksuppression.
• in seltenen Fällen anaphylaktoide Reaktionen (Anaphylaxie).

Literatur

• Wieland Voigt, Andrea Dietrich, Hans-Joachim Schmoll: Cisplatin und seine Analoga. Pharmazie in unserer Zeit 35(2), S. 134 - 143 (2006), ISSN 0048-3664
• Markus Galanski, Bernhard K. Keppler: Tumorhemmende Metallverbindungen. Pharmazie in unserer Zeit 35(2), S. 118 - 122 (2006), ISSN 0048-3664
• Bernhard Lippert (Ed.): Cisplatin, Chemistry and Biochemistry of a Leading Anticancer Drug. Wiley-VCH (1999), ISBN 3-906390-20-9

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