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Chronische myeloische Leukämie
Die chronische myeloische Leukämie, Abkürzung: CML, auch chronische Myelose genannt, ist die zweithäufigste Form der chronischen Leukämien. Sie geht mit einer starken Vermehrung von weißen Blutkörperchen, speziell von Granulozyten und ihren Vorstufen im Blut und blutbildenden Knochenmark einher und ist in der Anfangsphase häufig symptomlos. Bei der von Rudolf Virchow im Jahr 1845 beschriebenen und erstmals mit dem Namen Leukämie belegten Erkrankung, handelte es sich mit hoher Wahrscheinlichkeit um eine CML. Sie gehört zur Gruppe der chronischen myeloproliferativen Erkrankungen (MPS), also Krankheiten, die aus einer (genetischen) Störung der im Knochenmark vorzufindenden Zellen der myeloischen Reihe resultieren. Weiteres empfehlenswertes Fachwissen
EpidemiologieDie CML hat eine Inzidenz von etwa 1,6 Neuerkrankungen pro 100.000 Erwachsener im Jahr und macht etwa 20% aller Leukämien aus. Sie ist ganz überwiegend eine Erkrankung des Erwachsenenalters und weist eine stetige Zunahme mit zunehmenden Alter auf. Männer sind etwa 1,4-mal häufiger betroffen als Frauen. Die Diagnose wird im Mittel (Median) mit 55 Jahren gestellt, 10% der Patienten sind bei Diagnosestellung jünger als 20 Jahre. Die Inzidenz ist weltweit weitgehend ähnlich ohne wesentliche regionale oder ethnische Unterschiede [1]. Ursachen und EntstehungUrsache der Erkrankung ist die Veränderung und anschließende Proliferation (Zellteilung) einer einzigen pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle. In fast allen Fällen findet man als Ursache eine reziproke Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22 (geschrieben: t(9;22)(q34;q11), oder abgekürzt t(9;22)). Der Chromosomenbruch liegt auf beiden Chromosomen im Bereich von Genen: ABL (oder ABL1) auf Chromosom 9 und BCR ("breakpoint cluster region") auf Chromosom 22. Es kommt zur Bildung von Fusionsgenen: BCR-ABL auf Chromosom 22 und ABL-BCR auf Chromosom 9. Die Chromosomentranslokation ist häufig auch zytogenetisch als verkürztes Chromosom 22, als sogenanntes "Philadelphia-Chromosom" sichtbar. Nicht bei allen CML-Patienten ist ein Philadelphia-Chromosom nachweisbar. In einer großen prospektiven Studie des Medical Research Councils konnte bei etwa 15% der Fälle zytogenetisch kein Philadelphia-Chromosom nachgewiesen werden[2]. Bei zwei Dritteln dieser Philadelphia-Chromosom-negativen Patienten war jedoch das BCR-ABL-Onkogen nachweisbar und das klinische Bild unterschied sich nicht wesentlich von dem der Philadelphia-Chromosom-positiven Patienten. Diese Patienten hatten z. T. komplexe Chromosomenveränderungen, die die Translokation t(9;22) maskiert hatten. Bei einem Drittel, das heißt bei etwa 5% aller CML-Patienten, ergab sich kein Nachweis der t(9;22)-Translokation oder der BCR-ABL-Fusion. Das klinische Bild dieser Form unterschied sich deutlicher von der „typischen“ CML und hatte eine deutlich schlechtere Prognose[2]. Das ABL-Gen ist eine Tyrosinkinase und spielt eine wichtige Rolle bei der zellulären Wachstumsregulation. Kommt es zur Bildung des Fusionsgens BCR-ABL, dann ist ABL entscheidend in seiner Funktion gestört, die Tyrosinkinase-Aktivität ist dauerhaft aktiviert, die betroffene Zelle proliferiert unkontrolliert (mangelhafte Apoptose) und ist zur Tumorzelle geworden. Die Ursache dieser Chromosomenveränderung ist in den meisten Fällen nicht bekannt, bzw. nicht zu eruieren. In sehr wenigen Fällen kommt als Ursache ein Strahlenunfall (Ionisierende Strahlung) oder auch Benzol in Betracht. VerlaufDie CML verläuft klassischerweise in drei Krankheitsphasen, der chronischen Phase, der Akzelerationsphase und der Blastenkrise (oder Blastenschub). Vor dem Aufkommen neuerer Medikamente und bevor die Option einer allogenen Stammzelltransplantation gegeben war, nahm der Krankheitsverlauf geradezu regelhaft diesen Verlauf. Die Blastenkrise war dabei das Endstadium der Erkrankung und verlief in aller Regel tödlich. Bemerkenswerterweise ist aber auch heute nicht sicher vorauszusehen, wann bei einem Patienten die akzelerierte Phase und wann die Blastenkrise auftritt. Es sind Einzelfälle von CML-Patienten bekannt, die mehr als 20 Jahre in chronischer Phase gelebt haben. Bei anderen Patienten trat die akzelerierte Phase und Blastenkrise schon kurz nach Diagnosestellung auf. Heute sind Blastenkrisen selten geworden, da gute Behandlungsmöglichkeiten für die chronische Phase bestehen. Gelegentlich werden sie aber immer noch diagnostiziert (häufig als "Erstmanifestation" der CML). Chronische PhaseDer Krankheitsbeginn ist langsam und schleichend und oft fallen die Patienten über Jahre nicht auf. Leitsymptome dieser Phase sind die Leukozytose (Vermehrung der weißen Blutzellen) und die Splenomegalie (Milzvergrößerung). Die Splenomegalie erklärt sich durch die zunehmende Verdrängung der gesunden Blutbildung aus dem Knochenmark, so dass es zur extramedullären Blutbildung in Milz und später auch Leber kommt. Meist wird die Diagnose in diesem Stadium gestellt und nicht selten handelt es sich um eine Zufallsdiagnose, z.B. anhand einer Blutbilduntersuchung, bei der eine Leukozytose aufällt. Im Differentialblutbild finden sich neben reifen Granulozyten unreife Vorstufen der myeloischen Reihe bis hin zu den Myeloblasten (sogenannte Linksverschiebung). Der Anteil an ganz unreifen Zellen (Blasten) liegt aber unter 10%. AkzelerationsphaseDie Akzelerationsphase (lat. accelerare = beschleunigen) ist eine Übergangsphase zwischen der chronischen Phase und dem Blastenschub. Die Erkrankung gewinnt an Dynamik. Die Akzelerationsphase ist durch zunehmende Leukozytose, Anämie (Blutarmut), Thrombozytopenie (Mangel an Blutplättchen) und eine zunehmenden Milzschwellung gekennzeichnet. Im Differenzialblutbild zeigt sich ein Anteil von Blasten von 10-30%. Die zytogenetische Analyse zeigt häufig zusätzlich zum Philadelphia-Chromosom neu aufgetretene Chromosomenveränderungen (am häufigsten: Isochromosom 17, ein zweites Philadelphia-Chromosom, Trisomie der Chromosomen 8 oder 19). Das subjektive Allgemeinbefinden des Patienten verschlechtert sich. Falls sich der Patient in chemotherapeutischer Behandlung befindet, zeigt sich eine abnehmende Medikamentenwirkung und Dosissteigerungen werden notwendig. BlastenkriseDie Blastenkrise tritt relativ plötzlich nach der Akzelerationsphase oder auch direkt aus der chronischen Phase heraus auf. In der Blastenkrise ändert die Erkrankung ihren Charakter von einem chronischen, eher langsamen Verlauf zu einem Verlauf, der dem einer akuten Leukämie entspricht.
Etwa zwei Drittel aller Blastenkrisen zeigen einen myeloischen oder ganz undifferenzierten Immunphänotyp. Das restliche Drittel weist einen lymphatischen Immuphänotyp auf. Im letzteren Fall kann die Blastenkrise ohne Kenntnis der Vorgeschichte nur schwer oder gar nicht von einer Philadelphia Chromosom-positiven akuten lymphatischen Leukämie unterschieden werden. Das Stadium der Blastenkrise endet unbehandelt relativ rasch (innerhalb von Wochen) tödlich. Diagnosestellunga) Knochenmark-Zytologie: Typisch für die CML ist eine Steigerung aller drei Zellreihen: Megakaryopoese (Thrombozyten-Bildung), Myelopoese (Bildung von Granulozyten und Monozyten) und Erythropoese (Bildung von Erythrozyten). Es zeigt sich also i.d.R. ein "volles (d.h. zellreiches Knochen-)Mark". Die Myelopoese ist dabei am meisten gesteigert. Dabei finden sich aber quantitative und qualitative Veränderungen mit manchmal ungewöhnlich kleinen Megakaryozyten ("Mikromegakaryozyten"), häufig auch einer Vermehrung von Basophilen und/oder Eosinophilen. b) Zytochemie: Die alkalische Leukozytenphosphatase (ALP) ist meist erniedrigt. c) Zytogenetik und Molekulargenetik: In 95% Nachweis des Philadelphia-Chromosoms und/oder des BCR-ABL-Onkogens im Blut und Knochenmark. Ein Fehlen dieser Veränderungen ist prognostisch ungünstiger. Der Nachweis von BCR-ABL bei einer myeloproliferativen Erkrankung ist beweisend für die Diagnose einer CML. Manchmal wird das Philadelphia-Chromosom auch bei der akuten lymphatischen Leukämie gefunden. d) Blutbild: Thrombozytose bei einem Drittel der Patienten (Thromboserisiko!), Neutrophilie mit ausgeprägter Eosino- und Basophilie und Linksverschiebung (Vermehrung unreifer Vorstufen der Granulozyten) sowie mäßige Anämie. In der chronischen Phase finden sich aber trotz stark erhöhter Leukozytenzahlen nur wenige Blasten i. Ggs. zur akuten myeloischen Leukämie. Unter allen Leukämieformen hat die CML die höchsten Leukozytenzahlen (bis zu über 500 000/µl, Normalwert < 10 000/µl). Diese Tatsache erklärt die Begleiterscheinungen (Venenthrombose der Netzhaut, Infarkt der Milz). Weiters treten eine erhöhte LDH (Laktatdehydrogenase; Zeichen des Zellzerfalls) und erhöhte Harnsäure auf. TherapieAllgemeine TherapiezieleZiel der Therapie ist ein möglichst weit gehendes Zurückdrängen der Erkrankung bei vertretbaren Nebenwirkungen. Um die Effektivität der Behandlung zu messen, werden die folgenden Begriffe verwendet:
Folgende Begriffe sind im internationalen medizinischen Sprachgebrauch definiert:[4] Hämatologisches Ansprechen
Zytogenetisches Ansprechen
Molekulares Ansprechen
(Messung von BCR-ABL zu Kontrollgen-Quotient auf der Internationalen Skala (IS) ) Vereinfacht kann man sagen, daß bei einem kompletten hämatologischen Ansprechen, der Prozentsatz der CML-Zellen im Blut/Knochenmark höchstens im unteren zweistelligen Prozentbereich liegen kann, bei einem kompletten zytogenetischen Ansprechen liegt er höchstens im unteren einstelligen Prozentbereich und bei einem kompletten molekularen Ansprechen liegt er unterhalb des Promillebereichs. MedikamenteHydroxycarbamidDie Normalisierung des Blutbildes lässt sich oft bereits durch Anwendung von Hydroxycarbamid (Hydroxyharnstoff, englisch: Hydroxyurea) erreichen. Dieses Zytostatikum ist seit langem auf dem Markt. Es hemmt die Umwandlung der Ribonucleotide in Desoxyribonucleotide und ist auch bei den anderen oben genannten myeloproliferativen Erkrankungen wirksam. Interferon-αInterferon-α (IFN-α) ist ein Protein, genauer ein Zytokin, welches von Leukozyten gebildet und freigesetzt wird; es dient der Immunantwort auf virale und bakterielle Infektionen. Es induziert in den Zielzellen, zum Beispiel bei Virusbefall, unter anderem eine Proliferationshemmung. Zudem steigert es die Aktivität der zytotoxischen T-Zellen und Makrophagen. Interferon wird initial mit einer Chemotherapie kombiniert. In über 55% der Fälle (bei Therapiebeginn im Frühstadium) kommt es zu einer vollständigen hämatologischen Remission. In weniger als 10% sogar zu einer zytogenetische Remission. Da es bei Absetzten der Therapie zu einer erneuten Verschlechterung des Krankheitsbildes kommt (= Rezidiv), wird die Therapie lebenslang durchgeführt. Kommt es allerdings unter Interferon-Behandlung zu einem erneuten Anstieg der Leukozyten, wird wiederum eine Kombinationstherapie mit einem Chemotherapeutikum angestrebt. Interferon α ist ein meist nur mäßig gut verträgliches Medikament. Es kann zu grippeähnlichen Symptomen kommen, die aber abhängig von der Dosis auftreten. Die Interferon-Therapie hat in vielen Fällen Auswirkungen auf die Konzentrations- und Merkfähigkeit, Depressionen können auftreten, sowie Schwindel, Verwirrtheit und Polyneuropathien. Zudem hat es Auswirkungen auf den Gastrointestinaltrakt und auf die Leber. Imatinib (Glivec®)Bei Patienten, die BCR-ABL-positiv sind, kann eine spezifische Therapie zum Einsatz kommen. Das Medikament Imatinib ist ein Tyrosinkinaseinhibitor, der speziell die ABL1-Tyrosinkinase kompetitiv hemmt. Dadurch wird die unkontrollierte Proliferation (Zellwachstum/teilung) der CML-Zellen gehemmt und die Apoptose (Zelltod) der betroffenen Zelle induziert. Die IRIS-StudieDie Effektivität und Überlegenheit von Imatinib gegenüber allen bislang bekannten anderen medikamentösen Behandlungsformen wurde in einer großen internationalen Phase III Therapiestudie mit mehr als 1000 CML-Patienten, der sogenannten IRIS-Studie[5], deutlich (IRIS = International Randomized Study of Interferon and STI571). Ursprünglich war die IRIS-Therapiestudie als zweiarmige Vergleichsstudie geplant, d.h. die Hälfte der Patienten sollte Imatinib als Behandlung erhalten und die andere Hälfte der Patienten die bisherige Standardbehandlung aus Interferon α und Cytarabin. Schon bei der ersten Zwischenauswertung[5] mit einer mittleren Beobachtungszeit von 18 Monaten wurde aber die Überlegenheit der Imatinib-Behandlung deutlich. Bei den mit Imatinib behandelten Patienten zeigte sich ein gutes zytogenetisches Ansprechen (siehe die Begriffsdefinitionen oben) von 87,1% und ein komplettes zytogenetisches Ansprechen von 76,2%. In der Interferon α/Cytarabin-Gruppe waren die entsprechenden Zahlen 34,7% und 14,5%. In der Imatinib-behandelten Patientengruppe zeigten 96,7% kein Fortschreiten der Krankheit zur Blastenkrise/Akzelerationsphase während es in der Interferon α/Cytarabin-Gruppe 91,5% waren. Insgesamt wurde auch die Imatinib-Behandlung besser vertragen als die Behandlung mit Interferon α/Cytarabin. Diese Ergebnisse führten dazu dass die meisten Patienten aus der Interferon α/Cytarabin-Gruppe in den Behandlungsarm mit Imatinib wechselten (dieser cross-over war im Rahmen der IRIS-Studie erlaubt). Außerdem erfolgte (wesentlich aufgrund der Ergebnisse der IRIS-Studie) die Zulassung von Imatinib zur Behandlung der CML durch die amerikanische Food and Drug Administration und in der Folge verließen viele Patienten, die im Rahmen der IRIS-Studie mit Interferon α/Cytarabin; behandelt wurden, die Studie und führten die Behandlung außerhalb der Studie mit Imatinib fort. Die IRIS-Studie hat sich daher mittlerweile von einer anfänglich zweiarmigen Studie praktisch in eine reine Beobachtungsstudie für die Behandlung von CML-Patienten mit Imatinib gewandelt. In einer kürzlich veröffentlichten Aktualisierung der IRIS-Studiendaten[6] zeigte sich dabei bei einer medianen Beobachtungszeit von 60 Monaten (5 Jahren) bei den von Anfang an mit Imatinib behandelten Patienten ein komplettes zytogenetisches Ansprechen bei 89%, während etwa 7% der Patienten in eine akzelerierte Phase oder Blastenkrise geraten waren. Imatinib ist heute die medikamentöse Basis, d.h. der "Goldstandard" der CML-Behandlung. Alle neueren und zukünftigen Behandlungsoptionen müssen sich daran messen. Über die optimale Imatinib-Dosis besteht allerdings noch kein Konsens. Die übliche Dosis sind 400 mg täglich. Es laufen z.Zt. Therapiestudien, die ermitteln sollen, ob eine 600 mg- oder 800 mg-Tagesdosis toleriert wird und bessere Ergebnisse erbringt. Gesichert erscheint, dass die Tagesdosis nicht wesentlich unter 400 mg liegen sollte, da dadurch die Entwicklung von Resistenzen begünstigt wird. Imatinib ist meist relativ gut verträglich. An Nebenwirkungen können auftreten:
Therapieziele bei Imatinib-TherapieVereinfacht gesprochen hat man mit der Imatinib-Therapie folgende Therapieziele:
Die folgenden Kriterien für die Beurteilung der Ansprechens auf eine Behandlung mit 400 mg Imatinib täglich wurden durch ein Expertengremium[7] formuliert:
Bzgl. der Abkürzungen s.o. unter "Allgemeine Therapieziele". Neue Tyrosinkinase-HemmstoffeZwei neue Tyrosinkinase-Hemmstoffe, Dasatinib (Handelsnamen Sprycel®, BMS-354825, Bristol-Myers Squibb) und Nilotinib (Handelsname Tasigna®, AMN 107, Novartis) sind z.T. schon zugelassen. Sprycel® ist bereits seit Juni 2006 in den USA und seit Ende 2006 in Deutschland und Österreich zur Behandlung der CML bei Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit zugelassen. Tasigna® wurde im Juni 2007 in der Schweiz zur Behandlung der CML bei Imatinib-Unwirksamkeit oder -Unverträglichkeit zugelassen. Die bisherigen Studien deuten darauf hin, dass Dasatinib [8] und Nilotinib [9] auch dann noch helfen, wenn eine Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit vorliegt. Dasatinib ist 300mal wirksamer in der Hemmung von Kinasen und der häufigsten Mutationen. Lediglich bei der Mutation T315I wirkt keiner der bekannten Tyrosinkinase-Hemmstoffe. Dabei liegt eine Genmutation vor, die zum Aminosäureaustausch Threonin -> Isoleucin an Position 315 führt. Isoleucyl-Reste sind erheblich größer als Threonyl-Reste und verhindern so möglicherweise die Bindung des Pharmakons an die spezifische Bindungsstelle. Knochenmark- oder BlutstammzelltransplantationDie allogene Knochenmarktransplantation (KMT) ist die einzige Therapieform, die zu einer vollständigen Heilung führen kann. Da die Prognose am günstigsten ist, je früher die KMT durchgeführt wird, sollte so früh wie möglich darüber entschieden werden. Das Problem dieser Transplantation ist die relative hohe Mortalität durch Komplikationen (insbesondere schwere Infektionen) während der Transplantationsprozedur und das mögliche Auftreten von schweren Autoaggressionskrankheiten nach Transplantation ("graft-versus-host Erkrankung"). Dieser Effekt kann entstehen, weil sich aus den Stammzellen des Knochenmarkes alle Blut- und Abwehrzellen des Körpers bilden. Es wird also nicht allein die Blutbildung ersetzt, sondern das gesamte Immunsystem transplantiert. Während bei herkömmlichen Transplantationen ein Host-versus-Graft-Effekt, also eine typische Abstoßungsreaktion zu beobachten ist, richtet sich hier das transplantierte Immunsystem gegen den neuen Körper. Aus diesem Grund muss der KMT auch eine maximal aggressive Chemotherapie vorangehen, um das körpereigene Immunsystem möglichst vollständig zu zerstören. Die Etablierung der neuen Stammzellen könnte durch ein verbleibendes Immunsystem empfindlich gestört werden. Der Graft-versus-Host-Effekt ist aber nicht nur nachteilig für den Patienten: ein Teil der Transplantierten profitiert möglicherweise von einer Bekämpfung der verbliebenen Tumorzellen durch das neue Immunsystem. Man nennt diesen - bisher hypothetischen - Effekt graft-versus-tumor-Reaktion. Transplantiert werden nur :
TherapiekostenDas Standard-Medikament Glivec® steht in Tablettenform in Dosierungen von 100 mg oder 400 mg zur Verfügung. Die Standard-Dosierung ist einmal täglich eine Filmtablette mit einem Wirkstoffanteil von 400 mg Imatinib. Der deutsche Apotheken-Preis für die einen Monat ausreichende Packung mit 30 Tabletten á 400 mg ist 3287.15 €, für die Drei-Monats-Packung mit 90 Tabletten sind es 9665.67 € (entspricht 107,40 € pro Tablette) [10]. Auch Sprycel® als auch Tasigna® sind außerordentlich teuer: die monatlichen Therapiekosten liegen bei mehreren 1.000 €. Sprycel® steht in 3 Dosierungen zu 20, 50 und 70 mg zur Verfügung. Packungen zu 56 Tabletten kosten jeweils 3.276,60, 6.505,80 und 6.505,80 Euro, was einem Preis einer einzigen Tablette zwischen 58 - 116 € entspricht[11]. Tasigna® gibt es in der Stärke 200 mg (112 Kps.) zu einem "Publikumspreis" von SFr. 6.268,45 (entspricht 55,96 SFr. pro Tablette, zzgl. Apothekermarge) [12]. Die Kosten für eine allogene Stammzelltransplantation (incl. der Nachbehandlung) werden auf etwa 150.000 € geschätzt (Pauschale). PrognoseDauerhafte Heilungen wurden bisher nur nach Stammzelltransplantationen beobachtet. Die Überlebenschance wird mit 55% nach 10 Jahren angegeben (siehe auch Hasford-Score unter Weblinks), da ein erheblicher Teil der Patienten an den Folgen der intensiven Behandlung oder später an schweren Infektionen oder einer graft-versus-host-Erkrankung stirbt. Langzeit-Studien zur Lebenszeitverlängerung bei Anwendung von Glivec (Imatinib) stehen noch aus und werden in den nächsten Jahren erwartet. Die Anwendung wird von Klinikern jedoch als vielversprechend angesehen. Fünf Jahre nach Therapiebeginn war das Überleben der Patienten unter Glivec-Therapie 89%, und nur 4,6% starben an den Folgen der Leukämie. Unter Interferon-α-Therapie leben nach 10 Jahren noch 40%, von den Hochrisikogruppen nur 20%. Eine Heilung ist i.d.R. dadurch nicht zu erreichen. Literaturangaben
Kategorien: Krebserkrankung | Krankheitsbild in Hämatologie und Onkologie |
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Dieser Artikel basiert auf dem Artikel Chronische_myeloische_Leukämie aus der freien Enzyklopädie Wikipedia und steht unter der GNU-Lizenz für freie Dokumentation. In der Wikipedia ist eine Liste der Autoren verfügbar. |