C1-Inhibitor

C1-Inhibitor (C1-INH) ist ein Serinproteasehemmer (Serpin)-Protein, dessen Hauptfunktion die Hemmung des Komplementsystems ist. Es zirkuliert im Blut in Konzentrationen von etwa 0,25-0,45 g/l.

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Proteomik

C1-INH ist das größte Mitglied der Serpin-Klasse von Proteinen (G1). Es ist wahrscheinlich das am stärksten glykosylierte Protein. Beachtenswert ist, dass es O-glykosylierte Reste aufweist, was für Proteine ungewöhnlich ist, die nicht Membrangebunden sind (die Immunoglobuline IgA1 und IgD sind weitere Beispiele). Vor allem ein bestimmter Abschnitt des Proteins, der 'Schwanz', ist stark glykosyliert.

Genetik

Das humane C1-Inhibitor-Gen ist auf dem elften Chromosom lokalisiert (11q11-q13.1).

Rolle bei der Erkrankung

Ein Mangel an diesem Protein hat ein hereditäres Angioödem (oder "angioneurotisches Ödem") zur Folge, was in der Laiensprache eine Schwellung der Blutgefäße bedeutet. Am häufigsten manifestiert es sich als ausgeprägte Schwellung von Gesicht, Mund und/oder Atemwegen, die spontan oder als Reaktion auf minimale Auslöser (wie kleine Verletzungen) auftritt; solche Schwellungen können jedoch auch in jeder anderen Körperpartie auftreten. In 85% der Fälle sind die Spiegel von C1-INH niedrig, während in 15% das Protein in normalen Mengen im Blut zirkuliert, jedoch in seiner Funktion gestört ist. Zusätzlich zu den Episoden einer Gesichtsschwellung und/oder von Bauchschmerzen prädisponiert es auch für Autoimmunerkrankungen, am stärksten für einen Lupus erythematodes, auf Grund seines Verbrauchs von Komplementfaktor 3 und 4.

Therapeutische Anwendung

Bei hereditärem Angioödem

Bei Patienten mit gehäuften Attacken eines Angioödems kann C1-Inhibitor prophylaktisch angewendet werden. Dieser kann auch die Dauer der Attacken verkürzen oder den Schweregrad vermindern.

Bei anderen Erkrankungen

Die Aktivierung der Komplementkaskade kann eine Schädigung von Zellen verursachen, die Hemmung der Komplementkaskade kann daher bei bestimmten Erkrankungen als Therapie wirken^[1]. Wenn jemand beispielsweise einen Myokardinfarkt erleidet, verursacht der Sauerstoffmangel in den Herzzellen eine Nekrose in den Herzzellen: absterbende Herzzellen setzen ihren Inhalt in das extrazelluläre Milieu frei, wodurch die Komplementkaskade ausgelöst wird. Die Aktivierung der Komplementkaskade zieht Phagozyten an, aus denen Peroxid und andere Reagentien austreten, welche die Schädigung der überlebenden Herzzellen verstärken können. Die Hemmung der Komplementkaskade kann diese Schädigung vermindern.

Produktion

C1-Inhibitor ist im menschlichen Blut vorhanden; er kann daher aus Spenderblut isoliert werden. Die Konzentrationen im menschlichen Blut sind jedoch verhältnismäßig niedrig, und C1-Inhibitor von anderen Spezies kann Immunreaktionen verursachen. Es ist auch nicht möglich, ihn über eine rekombinante Technologie herzustellen, da Escherichia coli (das am häufigsten für diesen Zweck verwendete Bakterium) die Fähigkeit von Eukaryoten, Proteine zu glykosylieren, nicht aufweist; da C1-INH besonders stark glykosyliert ist, wäre diese rekombinante Form unwirksam. Es ist jedoch möglich, hoch-funktionale glykosylierte Proteine über ein transgenes Säugetier-System zu produzieren. Pharming Group NV hat dies zur Herstellung eines rekombinanten humanen C1-Inhibitors durchgeführt, und dieses Produkt befindet sich derzeit in klinischen Phase III-Studien zur Behandlung akuter Attacken eines hereditären Angioödems. [1]. Pharming's rekombinanter C1-Inhibitor hat den Orphan Drug-Status auch bei verzögerter Transplantatfunktion nach einer Organtransplantation und zur Behandlung des Capillary-leakage-Syndroms (verstärkter Flüssigkeitsaustritt aus den Kapillaren) erhalten. [2].

Literatur

1. ↑ Caliezi C, Wuillemin WA, Zeerleder S, Redondo M, Eisele B, Hack CE. C1-esterase inhibitor: an anti-inflammatory agent and its potential use in the treatment of diseases other than hereditary angioedema. Pharmacol Rev 2000;52:91-112. PMID 10699156

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