Busulfan

Busulfan (Handelsnamen Busilvex®, Myleran®; Hersteller: PierreFabre, GlaxoSmithKline) ist ein synthetisches Zytostatikum zur Behandlung bestimmter Krebserkrankungen. Es ist ein Alkylans, gehört aber nicht zur Gruppe der Stickstoff-Lost-Derivate.

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Herkunft und Herstellung

Busulfan wird synthetisch hergestellt. Es entstammt im Gegensatz zu anderen Zytostatika wie Vincristin, Topotecan oder Paclitaxel keiner Pflanze bzw. deren Extrakten.

Wirkungsmechanismus

Busulfan ist ein bifunktionales Alkylans. Die Bifunktionalität ergibt sich aus 2 Methansulfonat-Gruppen, die am jeweils 1 Ende der C4-Kette vorzufinden sind. In wässriger Lösung, hydrolysiert Busulfan und gibt somit die Methansulfonatgruppen frei. Dies bewirkt die Produktion reaktiver Carbonium-Ionen, welche als alkylierende Gruppe fungieren. Alkyliert wird vor allem die DNA, aber auch andere Moleküle in der Zelle können Ziele der Alkylierung durch Busulfan sein.

Pharmakokinetik

Verstoffwechselung

Ausscheidung

Wechselwirkungen

Itraconazol

Anwendungsgebiete

Erwachsene

• Chronische myeloische Leukämie (CML)
• Konditionierungsbehandlung vor Stammzelltransplantation

Die Wirkung von Busulfan ist bei der Behandlung der Philadelphia-Chromosom negativen chronisch myeloischen Leukämie schwächer als bei der Behandlung der Philadelphia-Chromosom positiven CML. Busulfan wird bei der Konditionierung vor Stammzelltransplantation typischerweise in Kombination mit Cyclophosphamid eingesetzt.

Kinder und Jugendliche

• Chronische myeloische Leukämie (CML)
• Konditionierungsbehandlung vor Stammzelltransplantation

Die Wirkung von Busulfan ist bei der Behandlung der Philadelphia-Chromosom negativen chronisch myeloischen Leukämie schwächer als bei der Behandlung der Philadelphia-Chromosom positiven CML. Busulfan wird bei der Konditionierung vor Stammzelltransplantation typischerweise in Kombination mit Cyclophosphamid eingesetzt.

Dosis und Verabreichung

Verabreichung

Busulfan kann peroral als Tablette oder intravenös als Infusion gegeben werden.

Dosierung

Erwachsene

Chronisch Myeloische Leukämie (CML)

• perorale Gabe: 60 µg/kg Körpergewicht/Tag in 4 Einzeldosen alle 6 Stunden.
• perorale Gabe: 1,8 mg/m² KOF/Tag in 1 Einzeldosis alle 24 Stunden.
• perorale Gabe: Typische Tagesdosis 4-8 mg/Tag.

Konditionierungsbehandlung vor Stammzelltransplantation

• perorale Gabe: 4 mg/kg Körpergewicht/Tag in 4 Einzeldosen pro Tag an 4 Tagen (insgesamt 16 Dosen) plus Cyclophosphamid 60 mg/kg Körpergewicht/Tag in 1 Einzeldosis pro Tag an 2 Tagen (BU-CY Protokoll).

Kinder und Jugendliche

• Chronisch Myeloische Leukämie perorale Gabe: 60 µg/kg Körpergewicht/Tag in 4 Einzeldosen alle 6 Stunden.
• Chronisch Myeloische Leukämie perorale Gabe: 1,8 mg/m² KOF/Tag in 1 Einzeldosis alle 24 Stunden.

Nebenwirkungen

Knochenmarktoxizität (Leukopenie, Anämie, Thrombopenie)

Die wichtigste und gegebenenfalls schwerwiegenste Nebenwirkung ist die Myelotoxizität (Toxizität auf das Knochenmark und die Blutbildung) mit nachfolgender Anämie, Leukopenie und Thrombopenie. Diese Nebenwirkung tritt bei der Verabreichung von Busulfan bei allen Patienten auf: lediglich der Schweregrad, die Dauer und die eventuellen Begleiterscheinungen sind neben der Dosis auch von Eigenschaften des Patienten abhängig wie beispielsweise vorbestehende Schädigung des Knochenmarks, 1 oder fortlaufende Gabe von Busulfan oder anderen Zytostatika. Unter Verwendung von Busulfan im Rahmen der Konditionierungsbehandlung vor Stammzelltransplantation fallen die Leukozyten auf einen medianen Nadir 4 Tage nach Transplantation. Die Anzahl der Neutrophilen (ANC) erholt sich innerhalb von 13 Tagen nach Transplantation, sofern prophylaktisch G-CSF (Filgrastim, Lenograstim) eingesetzt wird. 98 % aller Patienten unter Busulfan bei Konditionierung vor Stammzelltransplantation wiesen Thrombozytenzahlen von weniger als 25000/µL auf. Die Thrombopenie trat im Median 5-6 Tage nach Transplantation auf. 69 % aller Patienten wiesen eine Anämie mit einem Hämoglobin von weniger als 8,0 g/dL auf.

Infektionen

Die Leukopenie und insbesondere Neutropenie führen in vielen Fällen zu vermehrtem Auftreten von bakteriellen und mykotischen (Pilze) Infektionen. Diese können leicht sein, meistens handelt es sich aber um ernstere Infektionen der unteren Luftwege (Lungenentzündung) oder gar um Blutvergiftungen (Sepsis). Letztere sind lebensgefährlich. Das Absinken der Lymphozyten (Lymphopenie) im Rahmen der Leukopenie führt auch zu einem vermehrten Auftreten von Virusinfektionen. Diese können auch schwerwiegend sowie lebensbedrohlich sein (Herpes-Enzephalitis, disseminierte Varizellen usw.).

Krampfanfall

Unter Verwendung hoher Dosen von Busulfan wie bei der Konditionierung vor Stammzelltransplantation sind Krampfanfälle beobachtet worden. Diese treten gesichert unter peroraler Gabe auf; da die intravenöse Dosierung jedoch die gleichen Plasmakonzentrationen an Busulfan erreicht, ist auch bei der intravenösen Gabe von einem Risiko für Krampfanfälle auszugehen. Aus diesem Grunde wird Patienten mit hochdosiertem Busulfan gleichzeitig eine Prophylaxe gegenüber Krampfanfällen mit Phenytoin verabreicht. Die prophylaktische Behandlung mit Phenytoin sollte dabei vor der ersten Busulfan-Dosis begonnen sein. Die Gabe von Busulfan bei Patienten mit Krampfleiden sollte daher mit gesonderter Vorsicht erfolgen.

Leberschädigung

Hohe Busulfanspiegel können Leberschädigungen hervorrufen. Insbesondere kann eine venookklusive Erkrankung (VOD) der Leber auftreten. Patienten, welche zuvor eine Bestrahlung der Leber erhalten haben, haben ein noch höheres Risiko des Auftretens einer VOD im Vergleich zu den nicht-bestrahlten Patienten. Gleiches gilt auch für Patienten mit mehr als 3 absolvierten Zyklen Chemotherapie oder vorangegangener Stammzelltransplantation mit myeloablativer Chemotherapie. Die Häufigkeit beläuft sich auf 7,7-12 % der Patienten mit Stammzelltransplantation unter Verwendung von Busulfan, die entsprechende Mortalität betrug 3 %.

Lungenfibrose (Busulfan-Lunge)

Eine Lungenfibrose nach Behandlung mit Busulfan ist eine sehr seltene, aber sehr schwerwiegende Komplikation. Sie tritt typischerweise verzögert auf (4 Monate bis 10 Jahre nach Busulfan, im Mittel 4 Jahre). Eine effektive Behandlung der Lungenfibrose ist nicht bekannt. Bei schwerem Verlauf kann eine Lungentransplantation unumgänglich sein.

Karzinogenität, Mutagenität, Embyrotoxizität

Chromosomenveränderungen unter oder nach Behandlung mit Busulfan sind sowohl bei Tieren als auch beim Menschen nachgewiesen worden. Die Entwicklung von sekundären (therapieassoziierten) akuten Leukämien ist bei Behandlung mit Busulfan berichtet worden. Die sekundären Leukämien traten dabei 5-8 Jahre nach Busulfan-Behandlung auf. Infolge seiner kanzerogener und mutagener Eigenschaften gilt Busulfan als embryotoxisch. Eine bei bestehender Schwangerschaft erfolgte Busulfan-Behandlung erhöht das Risiko einer Schädigung des Embryos deutlich.

Amenorrhoe und Zeugungsunfähigkeit

Niedrigdosiertes Busulfan verabreicht über längere Zeiträume (Monate oder Jahre) bei der Behandlung der chronisch myeloischen Leukämie führt bei Frauen vor der Menopause zu einer Unterdrückung der Eierstockfunktion. Es resultiert hieraus ein Ausbleiben des Eisprungs, nachfolgend ein Ausbleiben der Regelblutung (Amenorrhoe). Bei Männern konnte unter Busulfan-Behandlung eine Azoospermie und eine Hodenatrophie nachgewiesen werden.

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)

• Schwangerschaft
• Stillzeit
• Impfungen (Lebendimpfstoffe)

Historisches

D.A. Galton wies 1953 erstmalig die Wirksamkeit von Busulfan bei der chronisch myeloischen Leukämie (CML) nach.

Weblinks, Quellen und Literatur

• US-amerikanische Packungsbeilage Busulfan peroral Frei zugänglich.
• US-amerikanische Packungsbeilage Busulfan intravenös Frei zugänglich.

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