Berberin

Strukturformel
Allgemeines
Name	Berberin
Andere Namen	5,6-Dihydro-9,10-dimethoxybenzo[g]- 1,3-benzodioxolo[5,6-a]quinolizinium hydrochlorid Natural Yellow 18
Summenformel	C20H18ClNO4
CAS-Nummer	633-66-9
Kurzbeschreibung	gelbes Pulver
Eigenschaften
Molare Masse	371,81 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	ca. 200 °C [1]
Löslichkeit	löslich in Wasser
Sicherheitshinweise
Gefahrstoffkennzeichnung Xn Gesundheits- schädlich [1] R- und S-Sätze R: 20-21-22[1] S: 36[1]
LD50	>15 g/kg [2]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Berberin ist ein Alkaloid aus der Gruppe der Isochinolinalkaloide. Es kommt unter anderem in den Pflanzen Berberitze (Berberis vulgaris), die dem Alkaloid den Namen gab, der Gelbwurzel (Hydrastis canadensis) und Coptis chinensis, im wesentlichen in den Wurzeln, im Rhizom, im Stamm und in der Rinde, vor. Berberin ist kräftig gelb gefärbt, weshalb man früher die Berberitze zum Färben von Wolle und Leder benutzte. Noch heute wird in Nord-Indien Wolle mit Berberin gelb gefärbt. Unter UV-Licht fluoresziert Berberin kräftig gelb^[3]. Es wird daher auch zur Anfärbung von Heparin in Mastzellen verwendet^[4]. Als natürlicher Farbstoff hat Berberin den Colour Index CI 75160. Es ist der einzige bekannte natürliche Farbstoff, der basisch ist.

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Vorkommen

Husemann^[5] schreibt über das Berberin:
  „Das Berberin ist eines der wenigen Alkaloide, die nicht nur über verschiedene Gattungen der nämlichen Pflanzenfamilie verbreitet sind, sondern selbst in Pflanzen der verschiedensten Familien vorkommen. Es findet sich in der Jamaikanischen Wurmrinde, der Rinde von Geoffroya jamaicensis Mur. oder Andria inermis Kuth. (Fam. Casealpineae) nach Gastell, in der Rinde von Xanthoxylum clava Herculis L. (Fam. Xanthoxyleae) nach Perrins, in Podophyllum peltatum. Leontice thalictroides und Jeffersonia diphylla (Fam. Papaveraceae) nach F.F. Mayer (Amer. Journ. Pharm. XXXV. 97), in der westafrikanischen Abeocouta-Rinde von Coelocline polycarpa De C. (Fam. Anonaceae) nach Stenhouse, in den Wurzeln von Hydrastis canadensis L., Xanthorhiza Apiifolia Herit. und Coptis Teeta (Fam. Ranunculaceae) nach Mahla und Perrins in der Colombowurzel, der Wurzel von Cocculus palmatus De C. und in dem Ceylonischen Colomboholz, dem Holz von Coscinium fenestratum Colebr. (Fam. Menispermeae) nach Bödeker und Perrins, in Wurzel, Rinde, Blüthen, unreifen Beeren und Blättern von Berberis vulgaris L., sowie auch in den indischen und mexikanischen Berberis-Arten (Fam. Berberideae) nach Buchner, Polex, Ferrein, Solley, Wittstein und Anderen, nach Perrins endlich auch in der St. Johannswurzel vom Rio grande, in der Rinde des Pachnelo-Baumes von Bogota und in einem von den Eingeborenen Woodunpar genannten gelben Farbholz aus Oberassam.“

Entdeckung des Berberins

Nach Husemann^[5] isolierte Hüttenschmidt 1824 erstmals aus der Jamaikanischen Wurmrinde „Jamaicin“. Und Berberin wurde 1835 von dem deutschen Pharmakologen Johann Andreas Buchner erstmals aus der Wurzelrinde der Gewöhnlichen Berberitze (Berberis vulgaris L.) isoliert. Gastell allerdings erkannte 1866, dass „Jamaicin“ mit Berberin identisch ist.

Physiologische Wirkung

Gegenüber Bakterien ^[6] und Amöben zeigt sich Berberin antiseptisch. Es zeigt schwache antibotische Wirkungen. Die Wirkung kann allerdings durch den MDR-Inhibitor 5´-Methoxyhydnocarpin (5´-MHC) potenziert werden ^{[7] [8] [9] [10]}. Außerdem wirkt Berberin beruhigend auf das Zentralnervensystem. In einer Reihe medizinischer Anwendungen scheint Berberin weitergehendes pharmakologisches Potential zu besitzen. So wird bzw. wurde es getestet gegen:

• Diabetes mellitus^{[11] [12]}
• Alzheimersche Krankheit^[13][14]
• Prostatakrebs^[15]
• Brustkrebs^[16]
• Herzrhythmusstörungen^[17]
• Leukämie^[18]
• Hautkrebs^[19]
• Lungenkrebs^[20]

Berberin und seine Verbindungen Berberinsulfat und -phosphat wurden vielfach im Orient als intestinales Antiseptikum in oraler Form angewendet. Andere systemische Effekte, wie blutdrucksenkend, die Bilirubin-Sekretion steigernd, inotrop, sedativ, antiinflammatorisch (entzündungshemmend) ^[21], dilatierende Wirkung auf Koronararterien, antikoagulatorisch, mäßige Senkung der Herzfrequenz, Akzeleration der Reparatur der Pankreas-ß-Zellen, Low Density Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) senkend, wurden beschrieben^[22].

In vitro konnte eine mittlere Telomerase-Inhibierung festgestellt werden ^[23]. Ebenfalls konnte in vitro die Fähigkeit des Beberins als Radikalfänger nachgewiesen werden^[24].

Toxizität

Berberin wird in therapeutischen Gaben bis 500 mg gut vertragen. Es wurde früher in Dosen von 60-300 mg bei Erwachsenen bei Amöbiasis und Cholera verwendet. Ernstere Vergiftungen sind nicht bekannt^[25].
Auch in Tierversuchen (Ratte und Maus) wurde eine relativ schwache Toxizität für Berberinhydrochlorid ermittelt. Die höchste Dosis von Berberin, die auch bei andauernder Aufnahme keine erkennbaren und messbaren Wirkungen (Schäden) hinterließ (der sogenannte no-observed-adverse-effect level NOAEL), wurde erst bei Dosen, die um den Faktor 60-100 über den üblichen pharmakologischen Dosen für den Menschen lagen, beobachtet^[26].

Metabolismus

Berberin wird im Körper weitgehend metabolisiert. Weniger als 5 % der ursprünglichen Berberinmenge wurde bei Kaninchen im Urin, bei einer Gabe von 2 mg/kg intravenös, wieder gefunden^[27]. Lediglich 0,5 % Berberin wurden im selben Versuch über die Galle und den Intestinaltrakt ausgeschieden, womit nur 5,5 % des oral aufgenommenen Berberins unverändert den Körper verließen.
In der Leber wird Berberin in der Phase I von Cytochrom P450 demethyliert und in Phase II glucuronidiert, das heißt mit Glucuronsäure umgesetzt^[28]. Entsprechend sind im Plasma von Ratten die Metabolite: Berberrubin (einfach demethyliertes Berberin, (CAS# [15401-69-1]), Thalifendin (CAS# [18207-71-1]) und Jatrorrhizin (CAS# [3621-38-3]), frei oder an Glucuronsäure gebunden, nachweisbar^[29].

Synthese

Biosynthese

  Die Syntheseschritte von Berberin in den Berberitzen geht über 10 Stufen und wurde Anfang der 1990er Jahre aufgeklärt^[30]. Die beiden Ausgangsverbindungen sind dabei 4-Hydroxybenzylacetaldehyd und 3,4-Dihydroxybenzyl-2-Ethylamin, die im ersten Schritt in einer Kondensationsreaktion Norcoclaurin bilden. Das wird monomethyliert und bildet dabei Coclaurin. Nach zwei weiteren Schritten bildet sich Reticulin, aus dem wiederum Scoulerin entsteht. Über eine weitere Zwischenstufe entsteht Canadin, aus dem letztlich das Berberin entsteht^[31].

Technische Synthese

Siehe Hauptartikel Isochinolin

Mehrere Synthesen für die Herstellung von Berberin sind beschrieben. Die bekannteste ist die 1910 von Pictet und Gams entwickelte Pictet-Gams-Isochinolin-Synthese^[32].
Eine elegantere Variante ist die weiterentwickelte Pictet-Spengler-Isochinolin-Synthese, die im nachfolgenden Beispiel dargestellt ist.

Einzelnachweise

Literatur

• Hanns Schmitz: Zur Beeinflussung des Zellstoffwechsels durch Berberin. In: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 57(2)/1950, Nummer 2, S. 137-141, ISSN 0171-5216 (Print), ISSN 1432-1335 (Online)
• T. Efferth u.a.: Molecular determinants of response of tumor cells to berberine. In: Cancer Genomics Proteomics. 2/2005, S. 115-124
• H.L. Lin u.a.: Berberine modulates expression of mdr1 gene product and the responses of digestive track cancer cells to Paclitaxel. In: British Journal of Cancer. 81/1999, S. 416-422
• Kong Weijia u.a. Berberine is a novel cholesterol-lowering drug working through a unique mechanism distinct from statins. In: Nature Medicine. 10(12)/2004, S. 1344-1351
• Ni Yanxia u.a. Therapeutic effect of berberine on 60 patients with non-insulin dependent diabetes mellitus and experimental research. In: Chinese Journal of Integrated Traditional and Western Medicine. 1(2)/1995, S. 91-95
• GH Rabbani u.a.: Randomized controlled trial of berberine sulfate therapy for diarrhea due to enterotoxigenic E. coli and Vibrio cholerae. In: Journal of Infectious Diseases. 155(5)/1987, S. 979-984
• Berberine, a natural product, induces G1-phase cell cycle arrest and caspase-3-dependent apoptosis in human prostate carcinoma cells. In: Mol Cancer Ther.. 5(2)/2006, S. 296-308
• Antimicrobial activity of berberine alone and in combination with ampicillin or oxacillin against methicillin-resistant Staphylococcus aureus. In: J Med Food 8(4)/2005, S. 454-461
• Cytotoxic effects of Coptis chinensis and Epimedium sagittatum extracts and their major constituents (berberine, coptisine and icariin) on hepatoma and leukemia cell growth. In: Clin Exp Pharmacol Physiol.. 31(1-2)/2004, S. 65-69.
• Cardiovascular actions of berberine. In: Cardiovasc Drug Rev.. 19(3)/2001, S. 234-244.
• Nanostructured electrochemical DNA biosensors for detection of the effect of berberine on DNA from cancer cells. In: Anal Bioanal Chem.. 2006 Dec;386(7-8):2055-62. Epub 2006 Oct 20.
• Antiviral activity of berberine and related compounds against human cytomegalovirus In: Bioorg Med Chem Lett.. 2007 Mar 15;17(6):1562-4. Epub 2007 Jan 4.
• C.W. Wright u.a.:In vitro antiplasmodial, antiamoebic, and cytotoxic activities of some monomeric isoquinoline alkaloids" In: J Nat Prod.. 63(12)/2000, S.1638-1640

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